化合物簡介
基本信息
中文名稱：米格列奈
中文別名：(2S)-2-苄基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)丙酸
英文名稱：Mitiglinide;
英文別名：[2(S)-cis]-Octahydro-γ-oxo-α-(phenylmethyl)-2H-isoindole-2-butanoic acid；Unii-D86I0xlb13;
CAS號：145375-43-5
分子式：CHNO
結構式：
米格列奈分子量：315.40700
精確質量：315.18300
PSA：57.61000
LogP：2.90650
物化性質
密度：1.175
沸點：519.6ºC at 760 mmHg
閃點：268ºC
折射率：1.567
蒸汽壓：1.27EmmHg at 25°C
合成路線
米格列奈圖譜
1）碳譜
米格列奈2）氫譜
米格列奈藥理毒理
藥理作用
米格列奈與胰島β細胞膜上磺醯脲受體結合，抑制胰島β細胞膜上ATP敏感的K通道，造成細胞去極化，細胞內Ca2+濃度升高，從而促進胰島素分泌，降低血糖。
毒性研究
遺傳毒性：在細菌回復突變實驗中，米格列奈沒有誘發基因的變異。在小鼠淋巴瘤試驗中，在代謝活化條件下米格列奈鈣僅在1047μg/mL以上濃度時誘發基因的變異。在哺乳動物細胞染色體畸變試驗中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達到1000μg/mL時沒有誘發染色體異常，在1300μg/mL濃度下可誘發染色體異常。在使用大鼠肝細胞進行的程式外DNA合成試驗中，米格列奈沒有誘發程式外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗中，米格列奈沒有誘發染色體異常或抑制紡錘體形成的作用。
生殖毒性：在大鼠經口給藥的生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中，米格列奈鈣水合物對雄性親代動物的無毒性劑量為500mg/kg/日，對雌性親代動物為150mg/kg/日，對生殖功能的無毒性劑量為500mg/kg/日，對胚胎的無毒劑量為1500mg/kg/日。
在大鼠胚胎一胎仔發育毒性試驗中，1000 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動物的低血糖導致胎仔體重下降及骨化延遲，出生後4日內生存率降低；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒性劑量為300 mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，80 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床後死亡率升高，少數母體動物出現流產；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒劑量為20 mg/kg/日。在大鼠及兔試驗中，所有劑量下均未發現致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠連續給藥104周的致癌試驗中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。
藥代動力學
健康成年男子臨餐前單詞口服本品5mg、10mg及20mg，給藥後0.23-0.28小時達到最好血藥濃度（Cmax），半衰期（t1/2）約為1.2小時。
健康成年男性於臨餐前單次口服本品，劑量分別為5mg、10mg及20mg時，到給藥後24小時為止約給藥量的54-74%從尿中出，基本上為葡萄糖醛酸結合代謝產物，米格列奈不足1%。
健康成年男性於臨餐前單次口服[ C]標記的米格列奈鈣二水合物溶液11mg時，給藥後0.5及4小時候血漿中的放射活性主要來自米格列奈，米格列奈的葡萄糖醛酸結合物約為米格列奈的1/3到1/6的量。羥基代謝產物所占比例更少。另外，給藥所含放射活性的93%從尿液，6%從糞便中排泄出體外。
米格列奈鈣二水合物在人體的肝臟以及腎臟中代謝，體外實驗已證實葡萄糖醛酸結合物主要由藥物代謝酶UGT1A9以及1A3生成，羥基化合物主要由CYP2C9生成。
適應症
改善2型糖尿病患者餐後高血糖（僅限用於經飲食、運動療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運動療法的基礎上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑後仍不能有效控制血糖的患者）。
規格
5mg；10mg（以米格列奈鈣二水合物計）
用法用量
餐前5分鐘內口服。通常成人每次10mg，每日3次。可根據患者的治療效果酌情調整劑量。
用法用量的注意事項：
餐後服用本品，由於不能快速吸收，所以會降低效果。為了有效控制餐後血糖升高，須於臨餐前（5分鐘以內）口服。
另外，有報告表明，由於本品口服後能迅速發揮藥效，餐前30分鐘給藥後，餐前15分鐘血中的胰島素即上升而用餐開始時血糖降低，故可能誘發用餐開始前的低血糖。
不良反應
一般不良反應
主要除低血糖症狀外，還有腹脹（1.7%）、便秘（1.2%）、腹瀉（1.1%）等消化道症狀以及頭痛（1.0%）等。
嚴重不良反應
1)心肌梗塞(0.1%)：有報告本品給藥時發生心肌梗塞症狀，給藥時應密切觀察，出現異常時應立即終止使用，並作適當處理。
2）低血糖：可能發生低血糖症狀(眩暈，飢餓感，顫抖，乏力，出冷汗，意識喪失等)。當出現低血耱症狀時，可採取給予蔗糖，葡萄糖，或飲用富含葡萄糖的清涼飲料等適當處理措施。但是，在聯合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，因α-葡萄糖苷酶抑制劑會延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應採取給予葡萄糖等適當措施。此外，可考慮減量至每次5 mg，並慎重給藥。
3）肝功能不全，可能發生伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP顯著升高的肝功能不全，應密切觀察，如出現異常應停止給藥並採取適當處理措施。
禁忌
下列患者應禁用本品：
1、嚴重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前期，1型糖尿病患者(因必須輸液及使用胰島素迅速降低高血糖，所以不適於使用本品)。
2、嚴重感染，圍手術期，重度外傷患者(因必須使用胰島素迅速控制血糖，所以不適於使用本品)。
3、對本品成份有過敏史的患者。
4、妊娠婦女或有妊娠可能的婦女。
注意事項
一般注意事項
1、本品可能導致低血糖症狀，從事高空作業，汽車駕駛的患者使用時應注意。如出現低血糖症狀，可使用蔗糖、葡萄糖或飲用富含葡萄糖的飲料等方法處理。但是，在聯合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，因α-葡萄糖苷酶抑制劑會延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應採取給予葡萄糖的處理措施。
2、本品給藥過程中應定期檢查血糖，密切觀察，本品給藥2～3個月效果仍不明顯可考慮變更治療方法。 3、本品給藥過程中存在需要停藥或減量的情況，此外，還可能由於患者不重視或合併感染等因素導致效果不足或失效。故應在密切觀察食物攝取量、血糖值、以及是否存在感染因素等的基礎上，即時決定是否適合繼續給藥，選擇給藥劑量、以及更適當的藥物等。
4、本品可迅速促進胰島素分泌。其作用位點與磺醯脲類製劑相同，但與磺醯脲類製劑對血糖控制的協同作用及安全性尚未確認，故不可與磺醯脲類製劑合用。
5、本品與胰島素增敏劑(如鹽酸吡格列酮)及雙胍類製劑等合用的有效性及安全性尚未確立。
下列患者應慎用本品：
1、肝功能不全患者(肝臟是本品的主要代謝器官之一，因此有誘發低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能進一步惡化的可能)。
2、腎功能不全患者(慢性腎功能不全患者，有血漿中藥物原形消除半減期延長的報導，有誘發低血糖的可能)。
3、以下患者或狀態
1)缺血性心臟病患者(有報告發生心肌梗塞)。
2)腦垂體功能不全或腎上腺功能不全患者(有誘發低血糖的可能)。
3)腹瀉，嘔吐等胃腸功能不全患者(有誘發低血糖的可能)。
4)營養不良，飢餓，食物攝入量不足或身體虛弱(有誘發低血糖的可能)。
5)劇烈運動(有誘發低血糖的可能)。
6)過度飲酒者(有誘發低血糖的可能)。
