基本信息
【藥品名稱】
通用名稱：米格列奈鈣片
商品名稱：快如妥
英文名稱：Mitiglinide Calcium Tablets
漢語拼音：Migelienaigai Pian
【性狀】
本品為白色片。
【適應症】
改善2型糖尿病患者餐後高血糖（僅限用於經飲食、運動療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運動療法的基礎上加用a-葡萄糖苷酶抑制劑後仍不能有效控制血糖的患者）。
使用時的注意事項：
（1）應考慮到僅適用於確診為糖尿病的患者。需留意除糖尿病外還表現出耐糖異常、尿糖陽性等類似糖尿病症狀（腎性糖尿、老年性糖代謝異常、甲狀腺功能異常等）的疾病。
（2）對於進行飲食療法、運動療法等糖尿病基本療法的患者、或者進行食物療法、運動療法且使用a-葡萄糖苷酶抑制劑的患者，同時，空腹血糖值在126mg/dL以上，或者餐後1小時或2小時血糖值在200mg/dL以上的情況下使用。
【規格】
（1）5mg；（2）10mg（以米格列奈鈣二水合物計）
【用法用量】
餐前5分鐘內口服。通常成人每次10mg，每日3次。可根據患者的治療效果酌情調整劑量。
用法用量的注意事項：
餐後服用本品，由於不能快速吸收，所以會降低效果。為了有效控制餐後血糖升高，須於臨餐前（5分鐘以內）口服。另外，有報告表明，由於本品口服後能迅速發揮藥效，餐前30分鐘給藥後，餐前15分鐘血中的胰島素即上升而用餐開始時血糖降低，故可能誘發用餐開始前的低血糖。
不良反應
【不良反應】
在迄今為止所進行的1142例臨床試驗中，報告有不良反應的例數為245例（21.5%）。主要不良反應除低血糖症狀（5.8%：參照[臨床試驗]）外，還有腹脹（1.7%）、便秘（1.2%）、腹瀉（1.1%）等消化道症狀以及頭痛（1.0%）等。
另外總病例1137例中有245例（21.5%）出現臨床檢查值異常，其中主要有丙酮酸升高（6.4%）、γ-GTP升高（4.1%）、乳酸升高（2.9%）、ALT(GPT)升高（2.8%）、游離脂肪酸升高（2.1%）等。
嚴重不良反應 1）心肌梗塞（0.1%）：因有報導出現心肌梗塞，因此在給藥過程中應密切觀察，一旦發現異常，應停止給藥，並採取適當措施。
2）低血糖：可能會出現低血糖症狀（眩暈、飢餓感、震顫、乏力感、冷汗、意識喪失等），若確認為低血糖症狀時，採取給予蔗糖、葡萄糖或者含有足量葡萄糖的清涼飲料等適當措施。但是，在聯合使用a-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，因a-葡萄糖苷酶抑制劑會延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應採取給予葡萄糖等適當措施。另外，考慮減量至1次5mg，並慎重給藥。
3）肝功能損害：因可能會出現伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP顯著升高的肝功能損害情況。需密切觀察，一旦發現異常，停止給藥，並採取適當措施。
其它不良反應
| 發生率不詳 | 5%以上 | 0.1～5% | |
| 代謝系統 | 低血糖症狀（眩暈、飢餓感、震顫、乏力（感）、冷汗、發汗、意識模糊、倦怠（感）、心悸、頭重（感）、眼皮沉重（感）、噁心、情緒不良、麻木（感）、嗜睡、行走困難、打哈欠等） | ||
| 消化系統 | 口腔黏膜炎、口渴、胸悶、噁心、嘔吐、胃部不適感、胃炎、胃痛、胃潰瘍、腸胃炎、腹脹、腹痛、肛門排氣次數增加、腹瀉、大便變軟、便秘、飢餓感、食欲不振、食慾亢進 | ||
| 皮膚 | 出疹 | 濕疹、瘙癢（症） | |
| 運動系統 | 肌肉痛、關節痛、下肢痙直 | ||
| 神經精神系統 | 頭痛、眩暈、嗜睡、麻木（感）、精神緊張、情緒亢進 | ||
| 耳 | 耳痛 | ||
| 肝臟 | AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、LDH升高、總膽紅素升高 | ||
| 循環系統 | 心悸、心室性期外收縮、血壓升高 | ||
| 呼吸系統 | 咳嗽、感冒症狀 | ||
| 腎臟、泌尿系統 | 腎囊腫、尿頻、蛋白尿、尿潛血 | ||
| 其它 | 浮腫、脫髮 | 丙酮酸升高 | 倦怠（感）、冷汗、面色潮紅、胸部不適感、右下肋部疼痛、四肢痛、體重增加、乳酸升高、游離脂肪酸升高、總膽固醇升高、LDL膽固醇升高、甘油三脂升高、尿酸升高、血鉀升高 |
禁忌
【禁忌】
下列患者應禁用本品：
1、嚴重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前期，1型糖尿病患者（因必須輸液及使用胰島素迅速降低高血糖，所以不適於使用本品）。
2、嚴重感染，圍手術期，重度外傷患者（因必須使用胰島素迅速控制血糖，所以不適於使用本品）。
3、對本品成份有過敏史的患者。
4、妊娠婦女或有妊娠可能的婦女。
【注意事項】
重要注意事項：
1、本品可能導致低血糖症狀，從事高空作業，汽車駕駛的患者使用時應注意。如出現低血糖症狀，可使用蔗糖、葡萄糖或飲用富含葡萄糖的飲料等方法處理。但是，在聯合使用a-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，因a-葡萄糖苷酶抑制劑會延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應採取給予葡萄糖的處理措施。
2、本品給藥過程中應定期檢查血糖，密切觀察，本品給藥2~3個月效果仍不明顯可考慮變更治療方法。
3、本品給藥過程中存在需要停藥或減量的情況，此外，還可能由於患者不重視或合併感染等因素導致效果不足或失效。故應在密切觀察食物攝取量、血糖值、以及是否存在感染因素等的基礎上，即時決定是否適合繼續給藥，選擇給藥劑量、以及更適當的藥物等。
4、本品可迅速促進胰島素分泌。其作用位點與磺醯脲類製劑相同，但與磺醯脲類製劑對血糖控制的協同作用及安全性尚未確認，故不可與磺醯脲類製劑合用。
5、本品與胰島素增敏劑（如鹽酸吡格列酮）及雙胍類製劑等合用的有效性及安全性尚未確立。
下列患者應慎用本品：
1、肝功能不全患者（肝臟是本品的主要代謝器官之一，因此有誘發低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能進一步惡化的可能）。
2、腎功能不全患者（慢性腎功能不全患者，有血漿中藥物原形消除半衰期延長的報導，有誘發低血糖的可能）。
3、以下患者或狀態
1）缺血性心臟病患者（有報告發生心肌梗塞）。
2）腦垂體功能不全或腎上腺功能不全患者（有誘發低血糖的可能）。
3）腹瀉，嘔吐等胃腸功能不全患者（有誘發低血糖的可能）。
4）營養不良，飢餓，食物攝入量不足或身體虛弱（有誘發低血糖的可能）。
5）劇烈運動（有誘發低血糖的可能）。
6）過度飲酒者（有誘發低血糖的可能）。
7）老年患者（老年患者通常生理機能低下）。
使用中的注意事項：
醫生交給患者藥品之前要指導患者正確服藥，需將藥片從硬質鋁箔（PTP）板內擠出後方可服用。（在日本曾有報導，因誤服PTP包裝而刺入食道黏膜，進而引起食道穿孔，導致縱隔竇炎的嚴重併發症）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦或可能妊娠的婦女禁服。（在動物試驗（大鼠）中已證實本品能夠通過胎 盤。另外在動物試驗（大鼠）中發現圍產期母體動物死亡，推測其死亡原因為藥理作用所致低血糖。）哺乳期的婦女在服藥期間應避免哺乳。（本品在動物實驗（大鼠）證實可由母乳分泌。） 【兒童用藥】
本品在兒童患者中使用的安全性尚未確立。
【老年用藥】
老年患者通常生理機能低下，應根據症狀從低劑量開始（每次5mg）用藥並注意監測血糖值，慎重給藥。
藥物相互作用
【藥物相互作用】
本品主要是在UGT1A9以及1A3作用下，通過與葡萄糖醛酸結合被代謝。（參照[藥代動力學]）
合併用藥注意事項（注意合併用藥）
| 藥物名稱 | 臨床症狀、處理方法 | 機理、危險因素 |
| 胰島素製劑 | 低血糖症狀（從飢餓感、打哈欠、噁心、乏力、倦怠等初期症狀經過血壓升高、出汗、震顫、臉色蒼白等發展到意識喪失、痙攣、昏迷） 由於本品有增強降血糖的作用，因此應密切監測血糖值及觀察患者狀態，必要時減少藥物用量。與a-葡萄糖苷酶抑制劑合用發生低血糖症狀時不得使用蔗糖，必須服用葡萄糖。 | 機理不同的藥理作用相加，導致降血糖作用的增強。 |
| 雙胍類製劑 鹽酸二甲雙胍等 | ||
| α－葡萄糖苷酶抑制劑 伏格列波糖等 | ||
| 胰島素增敏劑 鹽酸吡格列酮 | ||
| 水楊酸製劑（阿司匹林等） | 抑制與血中蛋白結合以及抑制代謝。並用阿司匹林1次用量為1500mg時可能有影響，但低劑量套用時（阿司匹林1次用量為300mg）則無影響。 | |
| 安妥明等 | 抑制藥物與血中蛋白結合以及代謝。 | |
| 磺胺類藥物（磺胺甲惡唑等） | ||
| β－阻滯劑（心得安等） | 由於抑制肝臟內的糖異生以及增強末梢組織胰島素的敏感度，造成血糖降低 | |
| 單胺氧化酶抑制劑 | ||
| 蛋白同化激素 美雄諾龍等 | 蛋白同化激素製劑除對糖尿病患者產生降血糖協同作用外還有抑制藥物代謝，延遲其排泄的可能。 | |
| 四環素類抗生素 鹽酸四環素 鹽酸米諾環素等 | 增加胰島素敏感性。 | |
| 腎上腺素 | 可能會減弱口服降糖藥的效果，導致血糖升高、血糖控制不良的發生。 應密切注意合併餐後血糖升高所致的影響。 合併用藥時需注意控制血糖值，增加血糖值測定的頻次，必要時調節給藥量。 | 由於抑制末梢組織對葡萄糖的攝取以及促進肝臟糖異生，使血糖上升。 |
| 腎上腺皮質激素 甲潑尼龍等 | 促進肝臟糖異生，降低末梢組織胰島素敏感性。 | |
| 卵泡激素 炔雌醇等 | 機理不明 可的松分泌變化、組織內糖利用的變化、生長激素過度分泌、肝功能變化等因素值得考慮。 | |
| 煙酸 | 抑制肝臟內葡萄糖的同化作用 | |
| 異煙肼 | 由於糖代謝障礙導致血糖上升及糖耐量異常。 | |
| 吡嗪醯胺 | 機理不明 有報導稱難於控制血糖值。 | |
| 吩噻嗪類藥物 氯丙嗪等 | 抑制胰島素的釋放以及腎上腺激素從腎上腺的釋放 | |
| 利尿劑 噻嗪類 氯噻酮 利尿酸等 | 血清鉀降低、胰島素分泌障礙、組織對胰島素的敏感性降低。 | |
| 苯妥英鈉 | 直接抑制胰島素分泌 | |
| 甲狀腺激素 乾燥甲狀腺等 | 給藥時密切觀察血糖值及患者的狀態 | 血糖控制條件可能會有變化。 |
| 硫酸胍乙啶 | 給藥初期，交感神經末梢釋放游離去甲腎上腺素，刺激β受體，促進糖異生、糖原分解導致高血糖，後期則由於兒苯酚胺的枯竭導致低血糖。 |
尚無相關的研究資料。藥物過量可能增加降血糖作用，出現低血糖症狀。
臨床試驗
【臨床試驗】
1. 單獨療法
II期雙盲對照試驗 以單純飲食療法不能很好控制血糖的190例2型糖尿病患者（無糖尿病藥物治療史的病例44.4%，開始給藥時HbA1c平均值8.03%）為對象，一次5mg、10mg及20mg，1日3次，於臨餐前經口給藥，持續12周。10mg給藥組中給藥8周后，HbA1c出現顯著性降低，最終評價時各給藥組HbA1c變化量與安慰劑組+0.49%相比，分別為-0.22%、-0.35%、-0.38%，證實各用量組與安慰劑組相比都有顯著性降低（p<0.025,Shirley Williams檢驗）。另外，低血糖症狀的出現頻率與安慰劑組(6.5%)相比，分別為6.7%、2.2%以及6.3%。
2）III期雙盲對照試驗
以單純飲食療法不能很好控制血糖的314例2型糖尿病患者（無糖尿病藥物治療史的病例79.4%，開始給藥時HbA1c變化量平均值7.47%）為對象，1次10mg,1日3次，於臨餐前經口給藥，持續12周。最終評價時各給藥組HbA1c變化量與安慰劑組+0.21%相比，本品10mg給藥組HbA1c變化量為-0.44%，有顯著性差異（p<0.001,t檢驗）。另外，低血糖症狀的出現頻率與安慰劑組2.9%相比,本品10mg給藥組為2.0%。
3）長期給藥試驗
長期給藥試驗中給藥量為1次10mg，在351例中有218例HbA1c下降，隨後也能持續控制血糖的穩定。另外，對於1次給藥10mg無效的病例，給藥16周后增量到20mg，確認其中37例HbA1c得到改善。
2. α-葡糖苷酶抑制劑合併療法
1)第II/III期雙盲比較試驗
對於採用食物療法且給予伏格列波糖(1次0.2mg)單藥進行藥物治療而未能充分控制血糖的385例2型糖尿病患者(合併給藥開始時的HbA1c平均值為7.10%),給予伏格列波糖0.2mg的同時給予本品1次5mg或10mg,1日3次,於臨餐前經口給藥12周。最終評價時HbA1c的變化量，與伏格列波糖單獨給藥組-0.02%相比、本劑10mg合併給藥組為-0.64%、5mg合併給藥組為-0.44%，均有顯著降低（p<0.001，分散分析）。低血糖症狀的發生率，與伏格列波糖單獨給藥組1.1%相比、本劑10mg合併給藥組為6.9%、本劑5mg合併給藥組為3.3%。
2)長期合併給藥試驗
對於161例2型糖尿病患者，長期合併使用伏格列波糖和本劑，確認穩定改善HbA1C。
藥理毒理
【藥理毒理】
藥理作用
本品通過與胰腺β細胞的磺醯脲受體結合，阻礙ATP敏感型K通道(K-ATP)電流，從而促進了胰島素的分泌（體外試驗）。
1．抑制血糖升高作用
以20名2型糖尿病患者為對象，進行雙盲交叉單次給藥試驗。服用本品10mg能促進餐後早期的促胰島素額外分泌，抑制血糖升高。
2．以鏈尿酶素誘發的糖尿病大鼠模型為對象，經口給於本品後迅速促進胰島素分泌，經口給予液體飼料負荷後的血糖升高被抑制，給予負荷後葡萄糖濃度-時間曲線下面積減小（體內試驗）。
毒性研究
遺傳毒性：在細菌回復突變試驗中，米格列奈沒有誘發基因的變異。在小鼠淋巴瘤試驗中，在代謝活化條件下米格列奈鈉僅在1047mg/mL以上濃度時誘發基因的變異。在哺乳動物細胞染色體畸變試驗中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達到1000mg/mL時沒有誘發染色體異常。在使用大鼠肝細胞進行的程式外DNA合成試驗中，米格列奈沒有誘發程式外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗中，米格列奈沒有誘發染色體異常或抑制紡錘體形成以及抑制骨髓細胞生長的作用。
生殖毒性：
在大鼠經口給藥的生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中，米格列奈鈣水合物對雄性親代動物的無毒性劑量為500 mg/kg/日，對雌性親代動物為150 mg/kg/日，對生殖功能的無毒性劑量為1500mg/kg/日，對胚胎的無毒劑量為1500 mg/kg/日。
在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，1000mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動物的低血糖導致胎仔體重下降及骨化延遲，出生後4日內生存率降低；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒性劑量為300mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，80mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床後死亡率升高，少數母體動物出現流產；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒劑量為20mg/kg/日。在大鼠及兔試驗中，所有劑量下均未發現致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠連續給藥104周的致癌試驗中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。
藥代動力學
1、血漿中的濃度
健康成年男子臨餐前單次口服本品5mg、10mg及20mg，給藥後0.23～0.28小時達到最高血藥濃度（Cmax），半衰期（t1/2）約為1.2小時。
健康成年男性臨餐前給藥的藥代動力學參數
| 給藥量 （mg） | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | t1/2 (hr) |
| 5(n=8) | 650.3 | 0.28 | 1.24 |
| 10(n=8) | 1390.7 | 0.23 | 1.19 |
| 20(n=7) | 2903.2 | 0.25 | 1.22 |
健康成年男性臨餐前以及餐後給藥的藥代動力學參數
| 給藥時間 | Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | t1/2 (hr) | AUC0-24hr (ng·hr/mL) |
| 餐前（n=6） | 384.9 | 0.29 | 1.42 | 472 |
| 餐後（n=6） | 143.5 | 2.08 | 1.26 | 444 |
腎功能正常者、腎功能低下以及慢性腎功能不全患者藥代動力學參數
| Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | t1/2 (hr) | AUC0-inf (ng·hr/mL) | CLtot/F (mL/min/kg) | Vdss/F (L/kg) | |
| 腎功能正常者（n=8） Ccr91mL/min以上 | 1275.3 | 0.69 | 1.48 | 1517 | 1.64 | 0.16 |
| 腎功能低下患者（n=7） Ccr在31～50mL/min之間 | 1643.9 | 0.29 | 3.22 | 2132 | 1.37 | 0.20 |
| 慢性腎功能不全患者（n=8）Ccr在30mL/min以下,透析中 | 764.7 | 0.41 | 11.7 | 1741 | 1.70 | 0.86 |
2、代謝、排泄健康成年男性於臨餐前單次口服本品，劑量分別為5mg、10mg及20mg時，到給藥後24小時為止約給藥量的54～74%從尿中出，基本上為葡萄糖醛酸結合代謝產物，米格列奈不足1%。
健康成年男性於臨餐前單次口服[C]標記的米格列奈鈣二水合物溶液11mg時，給藥後0.5及4小時後血漿中的放射活性主要來自米格列奈，米格列奈的葡萄糖醛酸結合物約為米格列奈的1/3到1/6的量。羥基代謝產物所占比例更少。另外，給藥所含放射活性的93%從尿液，6%從糞便中排泄出體外。
米格列奈鈣二水合物在人體的肝臟以及腎臟中代謝，體外實驗已證實萄糖醛酸結合物主要由藥物代謝酶UGT1A9以及1A3生成，羥基化合物主要由cyp2c9生成。
儲藏與包裝
【貯藏】密閉，25℃以下保存。
【包裝】鋁塑泡罩式（聚氯乙烯/鋁箔）包裝，20片/盒。
【有效期】36個月
