第五十一章新藥的臨床試驗研究

一、新藥臨床研究的重要性
新藥的臨床研究十分重要。一方面新藥藥效的評價，因試驗的動物不同有所差異；在動物身上的反應和在人體上的反應有所不同。另一方面，在動物和人體上的毒性反應亦有所不同。Zbindin.G.將藥物的副作用分成16大類。他作了一個統計，發現在般動力毒性試驗能出現陽性反應的只有5類；在廣大指標的毒性試驗時出現陽性反應的有9類；在小範圍的人體耐受試驗時出現的只有3類；在較大範圍的內的人體療效試驗時出現的有6類；在大範圍人體臨床試驗時出現的有11類；而到市場銷售時則幾乎全部副作用都陸續出現。說明動物實驗只能發現1／3－2／3的人體副作用。他還總結了77種藥物、11115例病人的41種最常見的副作用，發現只有19種動物身上能出現，22種都不能出現。那些反映不出業的副作用有嗜睡、噁心、頭昏、神經過敏、上腹不適、頭痛、軟弱、失眼、疲乏、耳鳴、胃灼熱、皮疹、皮炎、憂鬱、強壯感、眩暈、夜尿、腹脹、胃腸氣脹、僵硬、迷糊、蕁麻疹。而有時候，動物出現假陽性。
可以說，一個新藥的確定，最終還是需要依靠人做試驗。所以，臨床試驗必須更為慎重，防止嚴重毒副作用發生，也要防止生產無效甚至有害的藥品。
二、新藥臨床研究的一般要求
新藥申請臨床研究在取得衛生部門同意的後，按批准的許可權，在由衛生部或衛生廳（局）指定的醫院進行。在臨床前，新藥研製單位要與衛生行政部門指定的醫院簽訂臨床研究契約，免資提供藥品（包括對照用藥品），並承擔臨床研究所需的一切費用。非衛生行政部門指定的醫院所作的臨床試驗材料，只能作為參考，不能作為申請新藥的臨床研究資料。
新藥的臨床研究，第一、二、三類新藥進行臨床試驗；第四、五類新藥進行臨床驗證。
每種新藥的臨床研究，醫院不得小於3個。新藥臨床研究臨床試驗的病例數，一期臨床可在10至30例之間；二期臨床一般應不少於300例（其主要病種少於100例）。必需設對組其病例數根據專業和統計學要求而定。避孕藥應不少於1000例，每例觀察時間不得少於12個月經期。少見病種所需病例數視情況而定。臨床驗證一般應不少於100例。必需另設對照組，其病例數根據專業和統計學要求而定。
三、西藥新藥的臨床試驗
根據《新藥審批辦法》中的規定，西藥的臨床試驗，一般分3期進行。
（一）I期臨床試驗此期應根據需要與條件的可能逐漸予以要求。
I期臨床試驗是在人體上進行新藥研究的起始點。因此，必估須有經驗的臨床藥理研究人員和有經驗的臨床醫師根據臨床藥理研究的結果，進行周密的試驗設計和觀察。其目的是研究人對新藥的耐受程度並通過研究提出新藥安全有效的方案。受試者應選擇正常成年人及少數適宜的病人，均以自願為原則，男女量最好相等。懷孕婦女及兒童（除非兒科特殊需要）不作為受試者。對受試者應給予一定的報酬。臨床醫師必須自始至終對受試者的安全與健康負責，必須準備好應會意外的急救措施，對用藥後出現的不良反應要給予有效的治療，加外，在《新藥審批辦法》中還對初試劑量的確定、給藥途徑、藥代動力學研究、結果的觀察和記錄等作了具體的規定。
（二）II期臨床試驗II期臨床試驗的目的是在有對照組的條件下詳細考察新藥的療效、適應證和不良反應。試驗設計也必須由有經驗的臨床藥理研究人員和有經驗的臨床共同擬定周密細緻的治療試驗計畫，包括；病例選擇標準、對照組的設定、各項檢驗指標、劑量與療程、給藥方法、療效標準和統計處理方法等。
II期臨床試驗可分兩個階段。第一階段是第一階段的延續，目的是在較大範圍內對新藥進行評價。要求在第一階段的基礎上，除增加臨床試驗的病例數外，還應增加臨床試驗單位，使之少於3個。對此階段的各項要求與第一階段基本相似，但不同的是第一階段儘量採用雙盲法進行臨床觀察，而第二階段一般不要求雙盲法。臨床病例的選擇，一般應採用住院病人，在某些情況下，也可採用門診病人，但必須滿足設計中規定的各項要求，為了獲得新藥安全性的初步概念，對那些可能在臨床長期使用的新藥，在II期臨床試驗中，應積用藥半年到一年的病例50至100例。
在《新藥審批辦法》中還對照組、劑量與療程、藥代動力學研究、結果的觀察和記錄、療效判斷等作了具體的規定。
下面就對照組與療效標準作些闡述。
1．對照組設對照組的目的在於儘可能避免或減少由於各種因素干擾而造成的。即是排除一切非藥物因素所造成的影響。有人提供出很多種因能夠影響疾病的過程，同時，也有可能幹擾或加重藥物的.歸納起來，大致有以下幾個方面：①病人的體差異。包括年齡、性別、種族、遺傳特性、代謝類型等。②環境差異。環境中的物理、化學和營養因等。③對醫務人員合作的差異。如是否定時服藥，或甚至不服藥醫務人員的信心等。④疾病的差異。病期不同、病情輕重不同，有無併發症或加雜症等。⑤對安慰效應的差異。安慰劑的療效通過大量觀察，證明可達35％。有的報告甚至高害70％。B等發現，安慰劑可引起下列副作用：思睡50％；頭痛25％；乏力18％；注意力渙散15％；噁心10％；入睡10％；口乾9％；鬆弛感9％。即使如此，設定對照組仍是醫學試驗必不可少的條件。
有人提出，嚴密的對照設計從道理上說應包括：①不同藥的空白對照；②已知有效藥的標準對照；③受試藥物加已知有效藥物的綜合對照；④安慰劑對照。並提出：對照可分二種，若是空白對照，則可判斷新藥是否有效；若以老藥（臨床公認的有效藥品或療法）作為地照，則可分析新藥的優越性以至是否直超國際水平。
為了有效地排除病人和醫師對藥品的主觀偏見，應儘可能採用雙盲法進行臨床觀察。《新藥審批辦法》中規定設對照組兩種方案；已知藥對安慰對照組。但採取安慰劑作對照秘須十分慎重，以對病人不造成損害為前提，通常只用於慢性輕症患者，急重病人不允許採用，應選用已知有效藥品作對照。
雙盲法所給予的不同藥品,在外形、色、香、味各方面的都要一樣。雙盲法有以下優點：①避免病人的心理影響；②避免醫師判斷的偏向；③減少外界因素的影響；④可使藥品試驗的靈敏度少受損失；⑤得出的結論比較客觀。但是，雙盲法也存在著一定的缺點：受到某些醫的反對；受到某些病人的反對；受到社會輿論的責難；在某些場合無法實施，如重危病人。
2．療效標準在我國，一般有兩種療效標準，一種是國際通用標準，一種是國內標準。為了了解兩種療效標準的不同，為今後在新藥臨床試驗中如何選擇療效標準，作一參考，現將抗癌藥品的療效標準作一比較。
（1）國際上一般通用療效標準（實體瘤客觀通用指標）：
①完全緩解（completeremissionCR）可見的腫瘤完全消失超過一個月。
②部分緩解（paryicalremissionPR）病灶最大直徑與其最大的垂直直徑的乘積縮小達50％。其他病灶無增大，持續超過一個月。
③穩定（stableS）病灶兩徑乘積縮小不足50％，增大不超過25％。持續超過一月。
④進展（porgressionP）病灶兩徑乘積增熾25％以上。
（2）國內的通用療效標準是：
①顯效病灶縮小1／2以上，病灶明顯改善，療效持續一個月以上，治後生存期超過半年。
②有效（a）病灶縮小不到1／2，療效持續一個月以個；（b）病灶基本穩定。病狀改善，療效持續兩個月以上，治後生存期超守半年。
③無效病灶及症狀無改善或繼續惡化。
四、中藥新藥的臨床試驗
中藥臨床試驗的要求與西藥的基本相同，但必須充分體現中醫藥的特點。要從中醫藥的理論理和臨床實際療效出發。根據我國的現狀，在中藥新藥研製過程中，往往採用辯證治和辯“病”論治兩種方法。因此，在中藥新藥的臨床試驗時，首先應當明確對病、症的觀念，分別制定相應的技術、觀察批標。由於中攻藥的特性，在適應證的選擇、療效標準的制定以及不反應的觀察等均較西藥複雜。因此，在設計時，應當充分注意到中醫藥理論體系的基本特點，同時，也應充分運用現代科學包括現代醫學的理論和方法，對於必要的客觀指標，應當明確。儘可能地減少可應因素和外來因素。關於病例的選擇，根據“病、症”的不同要求，嚴格選擇病使。若以“病”為主體，則應根據全國有關單位制定的統一診斷標準進行。若尚未有統一標準的病種，則一般應根據西醫藥的要求，制定診斷標準。受試病例一定要符合診斷標準，不得任意降低標準;若以“症”為主體，則應根據規範化症候的要求進行選擇。若尚未列入規範化的症候，則應根據中醫藥辯證論治的要求，制琿症候標準。對於受試病例，一定要符合症候標準。
五、中、西藥新藥的臨床驗證
新藥臨床驗證的目的的主要是考察新藥的療效和不良反應與原藥品對照組進行對比驗證。在原藥品無法解決時可與同療效的藥品進行對比。中藥的對照組亦可採用同類的、確有療效的傳統中藥或已知療效確切的中藥進行，或採用自身對照、療程對照等方法。
臨床醫師擬訂的臨床驗證計畫應包括：病例選擇標準、對照組設定要求，各項檢查指標，劑理與療程以及級藥方法、療效標準和統計處理方法等。
由於藥品生產中的原輔料與工藝路線均可能影響藥品的療效與毒性，即便是本廠的產品。在改變工藝後，亦會改變藥品的療效，如國產的廣研究院試製的產品用巴西日本原線蟲進行對比及臨床試驗，有效率基本相似，接近100％。1981年藥廠將精製工段原用的醋酸改為鹽酸後，按照該藥品質的量標準檢驗，完全相符。但改變工藝後的藥品，用巴西日本原線蟲及臨床試驗均接近無效。經進一步研究，發現甲苯咪唑有三種晶形，其中僅C型有效A、B型無效，溶劑的改變影響晶形的改變，使有效的藥品變成無效。所以，四、五類新藥必須臨床驗證。