疾病名稱
發否氏病
英文名稱
infectious mononucleosis
別名
傳染性單核細胞增多；acute benign lymphoblastosis；acute lymphadenosis；febris glandularis；lymphatic reaction；mononucleosis infectiosa；Pfeiffer's disease；Turck's syndrome；發否病；傳染性單核細胞增多症；急性良性成淋巴細胞增多症；急性淋巴組織增生；特克綜合徵
分類
皮膚科 > 病毒性皮膚病 > 皰疹病毒性皮膚病
感染內科 > 病毒性感染
血液科 > 白細胞疾病
ICD號
B27
流行病學
發否氏病在歐美、澳大利亞、日本及其他地區均有過流行，國內於1954年10月在上海地區發現一次流行，以後有不少本病病例分析的報導。根據血清學調查，EBV感染非常普遍，英國研究者指出30%～40% 5歲兒童已受感染。在日本，80% 3歲兒童EBV抗體陽性。在衛生狀況落後的熱帶國家，全部10歲以前兒童發生EBV免疫而未發展成具有典型臨床表現的傳單。在一些已開發國家，典型的傳單發生在青年成人，最高發生率是17～25歲，30歲以後少見，40歲以後罕見，但也有報導，6歲以下多呈不顯性感染。男女之發病為3∶2，也有報導無差別。病毒攜帶者和病人是本病的傳染源。EBV常見感染方式是通過患者唾液與未免疫個體的口咽上皮直接接觸感染，飛沫傳播雖有可能，但並不重要。嬰兒通常由已感染的母親咀嚼的食物、青少年多由於接吻時唾液傳播。全年均有發病，似以晚秋初冬為多。一次得病後可獲較持久的免疫力。
病因
1920年病理學家Sprunt和Evans首次描述了IM的臨床特徵，1932年Paul和Bunnell在IM患者的血清中發現了一種可使綿羊紅細胞發生凝集的嗜異性抗體，1964年Epstein，Achong和Barr從非洲Burkitt淋巴瘤患者培養的原始淋巴細胞中發現DNA病毒，後發現該病毒也可存在於其他疾病，故稱為EB病毒（Epsteinbarr virus，EBV）。EB病毒屬皰疹病毒科，又稱人皰疹病毒4型（HHV-4），為雙鏈DNA病毒，完整的病毒顆粒由類核（nucleoid）、膜殼（capsid）、殼微粒（capsomere）、包膜（envelope）所組成。類核含有病毒DNA；膜殼是二十面體立體對稱外形由管狀蛋白亞單位組成；包膜從宿主細胞膜衍生而來，分三層，表面有放射狀棘突。
EB病毒對生長要求極為特殊，僅在非洲淋巴瘤細胞、發否氏病患者血液、白血病細胞和健康人腦細胞等培養中繁殖，因此病毒分離困難。但EB病毒能使抗體陰性者淋巴細胞或胎兒淋巴器官中的淋巴細胞轉化為母細胞系，其中含有病毒顆粒，故臍血淋巴轉換試驗可用以檢查EB病毒。此外，套用細胞DNA和3H標記的病毒DNA雜交試驗或以細胞的DNA和EB病毒的RNA雜交試驗，可以發現EB病毒基因能整合於宿主細胞的基因組內。當用缺乏精氨酸的培養液或培養液內加溴脫氧尿核苷時，可增加病毒基因的表達幅度。
電鏡下EB病毒的形態結構與皰疹病毒組的其他病毒相似，但抗原性不同。EB病毒為DNA病毒，完整的病毒顆粒由類核、膜殼、殼微粒、包膜所組成。類核含有病毒DNA；膜殼是20面體立體對稱外形由管狀蛋白亞單位組成；包膜從宿主細胞膜銜生而來。EB病對生長要求極為特殊，僅在非洲淋巴瘤細胞、傳單患者血液、白血病細胞和健康人腦細胞等培養中繁殖，因此病毒分離困難。
EB病毒有六種抗原成分，如病毒殼體抗原（viral capsid antigen，VCA）、膜抗原（membrane antigen，MA）、早期抗原（early antigen，EA，可再分為彌散成分D和局限成分R）、補體結合抗原（即可溶性抗原S）、EB病毒核抗原（nuclear antigen，NA）、淋巴細胞檢測的膜抗原（lymphocyte detected membrane antigen，LYDMA），前五種均能產生各自相應的抗體；LYDMA則尚未測出相應的抗體。
發病機制
發否氏病發病原理尚未完全闡明。病毒進入口腔先在咽部、涎腺的上皮細胞內進行複製，繼而侵入血循環而致病毒血症，並進一步累及淋巴系統的各組織和臟器。因B細胞表面具EB病毒的受體（CD21），故先受累，急性期時每100個B淋巴細胞就有1個感染病毒，恢復期時這一數字則降至1/100萬。有資料顯示記憶B淋巴細胞尚可長期攜帶病毒，可能與病毒的潛伏感染有關。病毒侵入B細胞後導致其抗原性改變，繼而引起T細胞的強烈反應，後者可直接對抗被EB病毒感染的B細胞。外周血中的異常淋巴細胞主要是T細胞。 CD4 T細胞下降，CD8 T細胞增加。
在感染的控制中，細胞介導免疫可能較體液免疫發揮了更重要的作用。在疾病早期，NK細胞、非特異的細胞毒T細胞（CTL）對控制EB病毒感染的B淋巴細胞增生播撒十分重要；疾病後期，HLA限制的CTL可以特異性的破壞病毒感染的細胞。
病理改變
對發否氏病的病理變化尚了解不多。其基本的病毒特徵是淋巴組織的良性增生。淋巴結腫大但並不化膿，肝、脾、心肌、腎、腎上腺、肺、中樞神經系統均可受累，主要為異常的多形性淋巴細胞侵潤。
發否氏病的臨床表現
潛伏期2～5周，兒童約10天。起病急、緩不一，大多數人先出現乏力、頭痛、發熱、咽炎及淋巴結腫大等前驅症狀並持續一至數周，體溫可達39～40℃，持續5～10天或更長。發病後出現咽峽炎，特點為瀰漫性膜性扁桃體炎，硬齶及軟齶出現多數小出血點，伴吞咽困難。出現全身性淋巴結腫大，以頸、腋下、腹股溝部多見，多在熱退後幾周內消退，但有持續數月，甚至數年的情況。一半患者有中度肝脾腫大。大約10%～15%病人在發病後4～6天出現斑疹、斑丘疹，也有麻疹樣、猩紅樣紅斑，以軀幹、上肢前臂、小腿多見，也可發生於面部，皮疹多在幾天內消退，不留痕跡。青少年以外的人群，原發性EBV感染並不經常造成完全性感染性單核細胞增多症。在兒童中，原發性EBV感染引起的發熱及咽炎在臨床上難以與其他病毒、支原體、鏈球菌引起的上呼吸道感染區別。在任何年齡段，腦炎、神經炎、肺炎、肝炎、心肌炎、溶血性貧血、血小板減少症都可能是重要的臨床表現。非典型性淋巴細胞增多或異嗜性抗體可不突出或缺如。
發熱
除極輕型病例外，均有發熱，體溫自38.5～40℃不等，可呈弛張、不規則或稽留型，熱程自數日至數周。病程早期可有相對緩脈。
淋巴結腫大
60%的患者有淺表淋巴結腫大。全身淋巴結皆可被累及，以頸淋巴結最為常見，腋下、腹股溝次之，胸廓、縱隔、腸系膜淋巴結偶亦可累及。直徑1～4cm，呈中等硬度，分散而不粘連，無明顯壓痛，不化膿，兩側不對稱。腫大淋巴結消退余緩，通常在3周之內，偶可持續較長的時間。
咽峽炎
約半數患者有咽、懸雍垂、扁桃體等充血、水腫或腫大，少數有潰瘍或假膜形成。患者每有咽痛，齶部可見小出血點，齒齦也可腫脹，並有潰瘍。喉及氣管阻塞罕見。
肝脾腫大
約10%病例有肝腫大，肝功能異常者可達2/3，約5%～15%出現黃疸。幾乎所有病例均有脾腫大，大多僅在肋緣下2～3cm，偶可發生脾破裂。
皮疹
約10%的病例出現皮疹，呈多形性，有斑丘疹、猩紅熱樣皮疹、結節性紅斑、蕁麻疹等，偶呈出血性。多見於軀幹部，較少波及肢體，常在起病後1～2周內出現，3～7天消退，不留痕跡，未見脫屑。比較典型者為黏膜疹，表現為多發性針尖樣瘀點，見於軟、硬齶的交界處。
神經系統症狀
神經系統極少被累及，表現為急性無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、腦幹腦炎、周圍神經炎等，臨床上可出現相應的症狀。腦脊液中可有中等度蛋白質和淋巴細胞增多，並可見異常淋巴細胞。預後大多良好，病情重危者痊癒後也多不留後遺症。
本病的病程自數日至6個月不等，但多數為1～3周，偶有復發，復發時病程較短，病情也輕。少數病例的病程可遷延數月，甚至數年之久，稱之為慢性活動性EB病毒感染。
發否氏病的併發症
約30%患者可並發咽峽部溶血性鏈球菌感染。急性腎炎的發生率可高達13%，臨床表現似一般腎炎。脾破裂發生率約0.2%，通常多見於疾病的10～21天內。約6%的患者並發心肌炎。
神經系統
神經系統併發症是早期發否氏病死亡的首要因素。被波及時主要表現為急性腦膜炎、神經根炎、腦幹腦炎等，其發生率約1%，通常發生於起病後1～3周；臨床表現為頭痛、眩暈、失眠、驚厥、昏迷、偏癱、腦膜刺激征等。偶可出現急性小腦綜合徵、橫貫性脊髓炎，表現為言語不清、眼球震顫、步態蹣跚、共濟失調、截癱等。出現神經系統併發症的雖病情較重，但大多數患者可完全恢復，且很少留後遺症。
發否氏病偶可因抑制免疫而激活潛在的麻疹病毒，導致亞急性硬化性全腦炎（SSPE）。
呼吸系統
約占5%，主要為肺門淋巴結腫大和肺部出現斑點狀陰影，少數伴胸腔積液。患者可出現乾咳，抗菌藥物治療無效，病理變化與其他病毒性肺炎相似，一般在1～4周內自行消退。
心血管系統
並發心肌炎時心電圖示T倒置、低平及P-R間閉期延長，並可致猝死，屍檢發現心肌纖維呈嚴重壞死性炎症改變。
腎
可累及腎實質與間質，急性腎炎的發生率可高達13%，臨床表現似一般腎炎，主要表現為迅速出現的水腫、尿中出現蛋白、顆粒管型和細胞管型，尚可引起一過性尿素氮、肌酸酐升高，但急性腎功能衰竭罕見，腎臟病變一般可逆，預後良好。
腮腺腫大
多見於病程1周左右，為雙側性，伴中度壓痛，不化膿，約1周消退。其他併發症尚有胃腸道出血、心包炎、溶血性貧血、粒細胞缺乏症、血小板減少症、繼發感染、脾破裂等。
其他
約30%患者可並發咽峽部溶血性鏈球菌感染。脾破裂發生率約0.2%，通常多見於疾病的10～21天內。約6%的患者並發心肌炎。
實驗室檢查
血象
白細胞總數高低不一。病初起時可以正常，發病後 10～12天白細胞總數常有升高，高者可達60×109/L ，第3周恢復正常。
在發病的第1～21天可出現異常淋巴細胞，其占外周血有核細胞數的比例可達 10%～30% ，在10%以上或絕對值大於1×l09/L 時具有重要意義。
異常淋巴細胞依其細胞形態可分為泡沫型、不規則型、幼稚型等三型，尤以前兩者多見。這種異常細胞可能起源於 T 細胞，亦可見於其他病毒性疾病，如病毒性肝炎、流行性出血熱、水痘、腮腺炎等，但其百分率一般低於10%。
近來的研究顯示，急性發否氏病的患者外周血塗片可出現凋亡的淋巴細胞，採用流式細胞儀對一組27名發否氏病患者的外周血的檢測發現其中24人出現淋巴細胞凋亡（88.9%） ，而對照組這一比例僅為 3.75%。因此，外周血中出現凋亡的淋巴細胞可能是診斷髮否氏病的有力證據。
血小板計數可減少，約半數患者的血小板計數在 140×109/L 以下，但罕有引起紫癜者。極個別患者尚有粒細胞缺乏或淋巴細胞減少，大多見於病程的第 1 個月內。可能與異常免疫反應有關。嗜酸性粒細胞在整個病程中並不消失，在恢復期常見增多。
骨髓象
缺乏診斷意義，但可除外其他疾病如血液病等。骨髓中可見中性粒細胞核左移，網狀細胞可能增生。並可有異常淋巴細胞出現，但此現象亦有可能為外周血液稀釋所致。在骨髓偶可發現肉芽腫病變。
嗜異性凝集試驗
嗜異性凝集試驗由 Paul- Bunnell 嗜異性凝集試驗的陽性率達 80%～90%，其原理是患者血清中常含有屬於IgM 的嗜異性抗體（heterophile antibody） ，可和綿羊紅細胞或馬紅細胞凝集。抗體在體內持續的時間平均為 2～5個月。較晚出現嗜異性抗體者常常恢復較慢。約10%病例嗜異性凝集試驗始終陰性，大多屬輕型，尤以兒童患者為多，但EB病毒抗體測定均呈陽性。
正常人、血清病患者以及少數患淋巴網狀細胞瘤、單核細胞白血病、結核病等患者，其嗜異性凝集試驗也可呈陽性結果（除血清病外，抗體效價均較低），但可用豚鼠腎和牛紅細胞吸收試驗加以鑑別。正常人和上述各種患者（血清病患者除外），血中嗜異性抗體可被豚鼠腎完全吸收或被牛紅細胞部分吸收，而本病患者血中嗜異性抗體可被豚鼠腎部分吸收和牛紅細胞完全吸收，而血清病患者血中抗體可被兩者完全吸收（表1）。
嗜異性凝集試驗方法簡便，適用於臨床常規檢查。其效價從1∶50～1∶224均具有臨床價值，一般認為其效價在1∶80以上具診斷價值。若每周測定嗜異性抗體，其效價上升4倍以上，則意義更大。採用馬紅細胞代替綿羊紅細胞，或用番木瓜蛋白酶處理的綿羊紅細胞代替豚鼠腎來吸收血清，可以提高本試驗的敏感性和特異性。近年來採用玻片凝集法，用馬紅細胞代替綿羊紅細胞，出結果較試管法快，也較靈敏。
EB病毒抗體測定
人體受EB病毒感染後，可以產生殼體抗體、抗膜抗體、早期抗體、中和抗體、補體結合抗體、病毒相關核抗體等，各種抗體出現的時間與意義詳見表2。
IgG型VCA在病程早期即見升高，且長期存在，而滴度亦無顯著變化，故此指標雖有利於流行病學調查，但臨床診斷價值不大。一般而言，滴度在1∶160以上提示可能存在新近感染。這一抗體和嗜異性抗體間無平行關係，其效價和病情及血象間也無明確聯繫。如能測定特異性IgM VCA則更有利於診斷，此抗體出現早，僅存在4～8周，對現症感染以及嗜異性抗體陰性的患者的診斷頗具價值。
EB病毒的分離
自患者口咽沖洗液及血淋巴細胞中可培養到EB病毒，但由於正常人和其他疾病患者亦可分離出病毒，故診斷意義不大。
其他
套用牛紅細胞溶血試驗測定血清中溶血素的效價，如滴度在1∶400以上對診斷本病有相當價值。在本病急性期尚可測得多種自身抗體，約70%的患者有抗I冷凝集素，一般可持續6周左右，大多數患者還可出現類風濕因子和抗核抗體陽性。
表11-15 各種EB病毒抗體的出現時間及其評價
出現時間 陽性率 持續時間 評 價 膜殼抗體 IgM型 出現臨床症狀時 100 4～8周 靈敏性與特異性高，但操作困難 IgG型 同上 100 終身 滴定較高可終身存在宜用於流行病學調查 早期抗體 抗-D 發病後3～4周達高峰 70 3～6個月 與病情嚴重有關，在鼻咽癌患者中可測到 抗-R 發病後2周～數月 低 2個月至>3年 見於Burkitt淋巴瘤 病毒相關 發病後3～4周 100 終身 較遲出現，有助於嗜異性抗體陰性病例的診斷 補體結合 同上 100 終身 同上 中和抗體 同上 100 同上 技術上難度高
此外，半數以上患者可出現丙氨酸轉氨酶（ALT）的異常，一般於病程第1周即見升高，第2周達高峰，5周內可降至正常。有神經系統症狀的尚可出現腦脊液改變，主要表現為細胞數的增多（每微升數十至數百個），以淋巴細胞為主，也可發現異常淋巴細胞，糖和氯化物變化不大，蛋白可略升高。
輔助檢查
根據病情、臨床表現、症狀、體徵選擇做心電圖、B超、X線、CT等檢查。
診斷
由於本病的臨床表現有時變化多端，所以必須提高對本病的警惕以防漏診或誤診。
發否氏病一般根據急性起病、發熱、咽峽炎、淋巴結腫大，外周血異型淋巴細胞增多（>10%），嗜異性凝集試驗陽性即可診斷。EBV特異性血清學檢查，如：EBV的IgM抗體陽性，或動態觀察IgG抗體滴度明顯上升可確診為EBV引起的IM。
發熱伴淋巴結腫大，及肝脾腫大的疾病十分常見，但同時有明顯咽峽炎，尤其是滲出性扁桃體炎者少見。因此，重視臨床體格檢查，仔細觀察咽部，發現咽峽炎明顯者應高度懷疑IM。伴多臟器損害的IM，其臨床表現更為複雜，診斷難度更大。此時如咽峽炎突出，則可為IM提供重要的診斷線索。
外周血出現異型淋巴細胞，有助於IM的診斷，但並非特異，必須考慮到其他有關病毒感染，以及原蟲感染的可能；血清HA的檢出，尤其是短期內效價明顯升高者，對IM具相對的特異性，是診斷的重要手段之一；各種EBV抗體的檢測對困難病例有鑑別價值，其中VCAIgM的檢出意義最大，VCAIgG效價在短期內明顯上升也很有價值。如同時檢測引起IM血象改變的其他病毒的抗體或抗原，則更有助於病原學診斷。
鑑別診斷
應與巨細胞病毒感染、弓形體病、白血病、淋巴瘤相鑑別。巨細胞病毒病的臨床表現酷似本病，該病肝、脾腫大是由於病毒對靶器官細胞的作用所致，發否氏病則與淋巴細胞增殖有關。巨細胞病毒病中咽痛和頸淋巴結腫大較少見，血清中無嗜異性凝集素及EB病毒抗體，確診有賴於病毒分離及特異性抗體測定。本病也需與急性淋巴細胞性白血病相鑑別，骨髓細胞學檢查有確診價值。兒童中本病尚需與急性感染性淋巴細胞增多症鑑別，後者多見於幼兒，大多有上呼吸道症狀，淋巴結腫大少見，無脾腫大；白細胞總數增多，主要為成熟淋巴細胞，異常血象可維持4～5周；嗜異性凝集試驗陰性，血清中無EB病毒抗體出現。此外本病尚應與甲型病毒性肝炎和鏈球菌所致的滲出性扁桃體炎鑑別。
發否氏病的治療
發否氏病的治療為對症性，疾病大多能自愈。急性期特別是並發肝炎時應臥床休息，如出現黃疸可按病毒性肝炎處理原則治療。抗生素對本病無效，僅在咽部、扁桃體繼發細菌感染時可加選用，一般以採用青黴素為妥，療程7～10天。若給予氨苄西林，約95%患者可出現皮疹，通常在給藥後1周或停藥後發生，可能與本病的免疫異常有關，故氨苄西林在本病中不宜使用。有認為甲硝唑及克林黴素對本病咽峽炎症可能有助，提示合併厭氧菌感菌感染的可能，但克林黴素亦可導致皮疹。
腎上腺皮質激素對咽部及喉頭有嚴重病變或水腫者有套用指征，可使炎症迅速消退，及時套用尚可避免氣管切開。激素也可套用於有中樞神經系統併發症、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、心肌炎、心包炎等。
對脾腫大的患者應限制其活動，隨時警惕脾破裂發生的可能。一旦懷疑，應及時確診，迅速補充血容量，輸血和進行脾切除，常可使患者獲救。
阿昔洛韋及其衍生物在體外試驗中有拮抗EB病毒的作用，但此類藥物不必常規地套用於一般的發否氏病患者，唯有伴口腔毛狀黏膜白斑病的愛滋病患者以及有充分證據說明是慢性進行性EB病毒感染者可考慮套用此類製劑。干擾素的療效不明了。
預後
發否氏病預後大多良好。病程一般為1～2周，但可有復發。部分患者低熱、淋巴結腫大、乏力、病後軟弱可持續數周或數月。極個別者病程遷延達數年之久。本病病死率為1%～2%，因脾破裂、腦膜炎、心肌炎等所致。有先天性免疫缺陷者感染本病後，病情可迅速惡化而死亡。
發否氏病與單核巨噬細胞系統惡性病變是兩種迥然不同的疾病。雖EB病毒亦可見於淋巴瘤患者，但本病不會轉化為淋巴瘤。
發否氏病的預防
發否氏病尚無有效的預防措施。有主張急性期應呼吸道隔離，其呼吸道分泌物宜用含氯石灰、氯胺或煮沸消毒，但也有認為隔離患者並無必要。患者恢復後病毒血症可能長達數月，故如為獻血者，其獻血期限至少必須延至發病後6個月。
發否氏病尚無可靠的預防性疫苗。減毒活疫苗的研製因EB病毒可能的致癌作用而受到限制，近年來在探索化學疫苗的研究上已有進展，但離實際套用尚有待時日。
相關藥品
精氨酸、氧、尿素、青黴素、氨苄西林、甲硝唑、克林黴素、阿昔洛韋、干擾素
相關檢查
精氨酸、尿素氮、血小板計數、嗜異性凝集試驗、EB病毒抗體、類風濕因子、丙氨酸、干擾素
