甲醯胺核苷
摘要:著重對具有抗癌活性的甲醯胺基噻唑C－核苷（Tiazofurin）類化合物的分子結構特點作了系列分析，提出以異惡唑烷（啉）基環取代現有呋喃核糖環合成新型抗病毒活性的甲醯胺基噻唑C－核苷類化合物的結構最佳化研究方法和相關化學合成工藝。
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一、嘌呤核苷酸的合成
體內嘌呤核苷酸的合成有兩條途徑：①利用磷酸核糖、胺基酸、一碳單位及CO2等簡單物質為原料合成嘌呤核苷酸的過程,稱為從頭合成途徑(denovosynthesis)，是體內的主要合成途徑。②利用體內游離嘌呤或嘌呤核苷，經簡單眼應過程生成嘌呤核苷酸的過程，稱重新利用(或補救合成)途徑(saluagepathway)。在部分組織如腦、骨髓中只能通過此途徑合成核苷酸。
(一)嘌呤核苷酸的從頭合成
早在1948年，Buchanan等採用同位素標記不同化合物餵養鴿子，並測定排出的尿酸中標記原子的位置的同位素示蹤技術，證實合成嘌呤的前身物為：胺基酸(甘氨酸、天門冬氨酸、和谷氨醯胺)、CO2和一碳單位(N10甲醯FH4，N、N10－甲炔FH4)(圖8－3)。
圖8－3 嘌呤環合成的原料來源
隨後，由Buchanan和Greenberg等進一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過程。出人意料的是，體內嘌呤核苷酸的合成並非先合成嘌呤鹼基，然後再與核糖及磷酸結合，而是在磷酸核糖的基礎上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進行，可分為兩個階段：首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosinemonophosphateIMP)；然後通過不同途徑分別生成AMP和GMP。下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過程。
1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反應：(圖8－4)
圖8-4IMP的合成
(1)5－磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物為α－D－核糖－5－磷酸，是磷酸戊糖途徑代謝產物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribosephosphatepyrophosphohinase)催化，與ATP反應生成5－磷酸核糖－α－焦磷酸(5-phosphorlbosylα-pyrophosphatePRPP)。此反應中ATP的焦磷酸根直接轉移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同時也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過程的重要酶，此酶為一變構酶，受多種代謝產物的變構調節。如PPi和2，3-DPG為其變構激活劑。ADP和GDP為變構抑制劑。
(2)獲得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖醯胺轉移酶(amidophosphoribosyltransterase)催化，谷氨醯胺提供醯胺基取代PRPP的焦磷酸基團，形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylaminePRA)。此步反應由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步驟。醯胺轉移酶為限速酶，受嘌呤核苷酸的反饋抑制。
(3)獲得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨醯胺核苷酸合成酶(glycinamideribotidesynthetase)催化甘氨酸與PRA縮合，生成甘氨醯胺核苷酸(glycinamideribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反應為可逆反應，是合成過程中唯一可同時獲得多個原子的反應。
(4)獲得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲醯化生成甲醯甘氨醯胺核苷酸(formylglycinamideribotideFGAR)。由N10-甲醯-FH4提供甲醯基。催化此反應的酶為GAR甲醯轉移酶(GArtranstormylase)。
(5)獲得嘌呤的N3原子：第二個谷氨醯胺的醯胺基轉移到正在生成的嘌呤環上，生成甲醯甘氨脒核苷酸(formylglycinamidineribotide,FGAM)。此反應為耗能反應，由ATP水解生成ADP＋Pi，供能。
(6)嘌呤咪唑環的形成：FGAM經過耗能的分子內重排，環化生成5－氨基咪唑核苷酸(5－aminoimidazoleribotide,AIR)。
(7)獲得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR羧化酶(AIrcarboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyaminoimidazoleribotide,CAIR)。醫學全在.線提供
(8)獲得N1原子：由天門冬氨酸與AIR縮合反應，生成5－氨基咪唑－4－(N－琥珀醯胺)核苷酸(4－aminoimidazole－4－(N－succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反應與(3)步相似，由ATP水解供能。
(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲醯轉移酶催化下脫去延胡索酸生成5－氨基咪唑－4－甲醯胺核苷酸(5－aminoimidazole－4－carboxamideribotide,AICAR)。(8)、(9)兩步反應與尿素循環中精氨酸生成鳥氨酸的反應相似。
(10)獲得C2：嘌呤環的最後一個C原子由N10－甲醯－FH4提供，由AICAR甲醯轉移酶催化AICAR甲醯化生成5－甲醯胺基咪唑－4－甲醯胺核苷酸(5－formaminoimidazole－4carboxyamideribotide,FAICAR)。
(11)環化生成IMP：FAICAR脫水環化生成IMP。與反應(6)相反，此環化反應無需ATP供能
