瑞香素
【關鍵字】 瑞香素；瑞香內酯；化學； 藥理作用； 臨床套用【Abstract】 This paper is to sum up thatdaphnetin， pharmacological action and clinical application on blood-vascularsystem， immune system， central nervous system et al.
【Key words】 daphnetin；chemistry； synthesispharmacological action； clinical application
瑞香素（Daphnetin）是從瑞香屬植物長白瑞香(Daphne Korean Nakai)中提取出來的有效成分，又名祖師麻甲素，其為我國首創的新藥，化學名為7，8-二羥基香豆素(7，8-dithydroxycoumarin)，主要存在於瑞香科屬植物中。本品為類白色或灰白色粉末，無臭，無味。本品在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。
7,8-二羥基香豆素，按乾燥品計算，含（C9H6O4）不得少於93.0%。
分子結構
分子量178.14CAS
登錄號486-35-1EINECS
登錄號207-632-8
【性狀】本品為類白色或灰白色粉末；無臭，無味。
本品在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。
鑑別
（1）取含量測定項下的供試品溶液，加水稀釋成10μg/ml的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A）測定，在323nm的波長處有最大吸收。（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致。
（3）取本品約3mg，溶於5ml熱水中，加氫氧化鈉試液1滴，即顯橙黃色，搖勻，再加三氯化鐵試液1滴，應顯墨綠色。
檢查
酸度取本品1g，加水100ml，加熱至沸，冷卻，濾過，取濾液，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄Ⅵ H），pH值應為3.0～5.0。硫酸鹽取本品1.0g，加水100ml，加熱至沸，放冷，濾過，取濾液20ml，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄Ⅷ B），與標準硫酸鉀溶液2.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.1%）。
乾燥失重取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（中國藥典2000年版二部附錄Ⅷ L）。
熾灼殘渣取本品1.0g，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.3%。
砷鹽取本品0.66g，加氫氧化鈣1.0g，混勻，加水少量，攪拌均勻，乾燥後，先用小火
燒灼至炭化，再在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加鹽酸調pH至中性，再加鹽酸5ml，
加水至28ml使溶解，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄Ⅷ J第一法），應符合規定（0.0003%）。
含量測定
照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅴ D)測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇－0.5%磷酸溶液（48：52）為流動相；檢測波長為323nm；理論板數按瑞香素峰計算，應不低於2500。
測定法避光操作取本品25mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，振搖溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取瑞香素對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
套用類別
心腦血管系統用藥。【貯藏】遮光，密封，在乾燥處保存。
【製劑】瑞香素膠囊
【有效期】暫定2年
藥理毒理
1.藥理瑞香素具有擴張冠狀血管，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量，改善心肌代謝促進心功能恢復，擴張末梢血管以及抗動脈血栓形成和抑制血小板凝集作用；並有興奮垂體-腎上腺皮質系統的抗炎作用。2.毒理小鼠灌胃的LD50為5.37g/kg，亞急性毒性實驗表明瑞香素對實驗動物的心、肝、脾、肺、腎均無明顯毒性。
【藥代動力學】瑞香素吸收後在體內分布較廣，其中以腎最高，其次為肺、脾、血漿，主要排泄途徑為腎。
【適應症】用於血栓閉塞性脈管炎及其他閉塞性血管疾病和冠心病的輔助治療。
【用法和用量】口服。一次0.45g，一日3次。
【不良反應】偶有口乾，手熱感。
【禁忌】1.手術後及有出血傾向患者禁用。2.肝腎功能不全患者禁用。3.嚴重高血壓患者禁用。4.孕婦及哺乳期婦女禁用。5.對本品過敏者禁用。
【注意事項】
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用。
【兒童用藥】
【老年患者用藥】
【藥物相互作用】維生素K對本品有拮抗作用。
【藥物過量】
1 化學研究
1.1 鑑定 從長白瑞香中分得一結晶單體。該單體對異羥肟鐵試劑呈紫色反應，水溶液遇鹼呈黃色，與三氯化鐵反應呈綠色，與醋酸鉛產生黃色沉澱，經其紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、質譜和核磁共振譜檢測，初步確定其為相鄰二羥基香豆素。通過對該單體進行熔點測定[1]、紫外吸收光圖比較及薄層層析，最終確定其為7，8-二羥基香豆素，即瑞香素。1.2 提取 用85%甲醇作為溶媒可有效提取祖師麻中的有效成分瑞香素，同時，採用65%的乙醇作為溶媒亦較好，後者適用於目前國內的工業生產[2]。
1.3 合成 文獻報導，瑞香素可用Pechmann 縮合反應合成[3]。把等分子比的焦性沒食子酸及蘋果酸和二倍量的濃硫酸加熱下進行反應，得淡黃色針狀晶體。其紫外、紅外和核磁共振光譜與天然品一致，並證明所得的產物是天然品瑞香素。
2 藥理研究
2.1 對心血管系統的影響2.1.1 對血管和血壓的影響 靜脈注射瑞香素20～40mg/kg，對麻醉貓有明顯和短暫的降壓作用。緩慢靜脈注射則降壓作用微弱，靜注於麻醉兔也有短暫而微弱的降壓作用[4，5]。給犬靜脈注射瑞香素10mg/kg亦有短暫的降壓作用。瑞香素尚可增加離體兔耳灌流量[4]，提示其降壓作用為血管擴張所致。
2.1.2 對心肌的影響 瑞香素具有強心作用，其可增大離體豚鼠心房收縮幅度，提高在體犬心輸出量、心臟指數和心搏指數。靜脈注射瑞香素10 mg/kg，對垂體後葉素所致的兔急性心肌缺血有明顯的保護作用。增加在體貓心和離體兔心的冠脈血流量。瑞香素還能提高減壓缺氧小鼠的生存率，延長常壓缺氧小鼠和預先給予異丙腎上腺素小鼠減壓缺氧時的存活時間[4]。
2.1.3 抗血栓形成作用 靜脈注射瑞香素80mg/kg，對ADP誘導的兔血小板聚集以及大鼠試驗性動脈血栓形成有顯著抑制作用。靜脈注射40mg/kg、80mg/kg 均可使大鼠血小板黏附性降低，小鼠凝血時間延長。但對兔纖維蛋白原含量、全血比黏度及血漿比黏度均無明顯影響[6]。其抑制血小板聚集作用可能與其抑制前列腺素合成有關[7]。
2.1.4 降血脂作用 給小鼠灌服瑞香素800mg/kg，對蛋黃乳引起高膽固醇血症有明顯的降低膽固醇作用，但不影響正常小鼠血清膽固醇含量[8]。
2.2 對中樞神經系統的影響
2.2.1 鎮痛作用 多種鎮痛實驗表明，注射和灌服瑞香素均有明顯鎮痛作用，並呈劑量依賴性[9～13]。腹腔注射50mg/kg能明顯減少乙酸所致的小鼠扭體反應次數[12]，30mg/kg可延長熱水刺激引起的小鼠甩尾潛伏期；給狗靜脈注射50mg/kg亦能提高電刺激痛閾值[11]。灌服瑞香素，其ED50在小鼠熱板中為（174±11）mg/kg，在小鼠電刺激中為（296±21）mg/kg[9]。給犬靜脈注射瑞香素50mg/kg，對電刺激引起的疼痛有明顯抑制作用，但作用維持時間短[14]。
2.2.2 抗炎作用 給大鼠灌胃瑞香素400mg/kg，能抑制蛋清性和右鏇糖酐性足跖腫脹，此抑制作用與同劑量水楊酸相似[15]。給大鼠腹腔注射20mg/kg，亦能抑制蛋清性、右鏇糖酐性及甲醛性足跖腫脹。但當切除雙側腎上腺後，其抗炎作用消失；切除大鼠腦垂體後，其降低腎上腺中維生素C含量作用也被消除。另巴比妥鈉麻醉也能抑制其降低腎上腺中維生素C含量作用。連續5天給藥，仍可使腎上腺中維生素C含量下降，但此時垂體前葉中ACTH含量與對照組並無明顯差異，因此推測瑞香素作用部位不在垂體，很有可能是通過下丘腦的神經體液機理，刺激垂體釋放ACTH，加速ACTH的生物合成，使垂體內ACTH含量處於動態平衡[16]。日本學者報導，瑞香素可能有抑制環氧化酶和5-酯氧化酶活性作用，瑞香素可能還通過抑制前列腺素和白三烯合成，產生抗炎和抗變態反應[13]。
2.2.3 鎮靜催眠作用 腹腔注射瑞香素25mg/kg和50mg/kg，對小鼠自發活動無明顯影響；100mg/kg時能明顯減少自發活動[9，12]，200mg/kg時表現為安靜，不活動，眼瞼下垂；200mg/kg時翻正反射消失；400～600mg/kg時翻正反射消失，最後死於呼吸停止[12]。給兔靜脈注射150～250mg/kg，翻正反射、角膜反射、疼痛反射皆消失，分別於10～30 min恢復。睡眠時間與劑量成正比，表現出催眠麻醉作用[12]。由於其催眠作用的劑量接近於致死量，因此無治療意義。瑞香素尚能提高水合氯醛[16]和戊巴比妥[10，12]的催眠作用，與其他中樞抑制藥有協同作用，但也有無協同作用的報告[9]。腹腔注射瑞香素40mg/kg，無抗驚厥作用。
2.3 對免疫功能的影響 腹腔注射瑞香素100mg/kg，能使小鼠胸腺和脾臟萎縮，胸、脾指數分別下降51.1%和20.6%[17]，並與劑量呈正相關[18]。瑞香素可顯著降低小鼠血清凝集素滴度和溶血素效價，抑制小鼠對SRBC免疫應答反應，降低溶血空斑形成細胞值（PFC）[17]。其對SRBC誘發的小鼠足墊遲發超敏反應（DTH）的抑制作用與給藥劑量呈明顯正相關，尚可顯著增加小鼠腹腔巨噬細胞吞噬百分率和吞噬指數[18]。
2.4 其他
2.4.1 抗瘧作用 瑞香素在體內、外均具有殺瘧原蟲裂殖體活性作用。體外在1～10μmol/L的劑量範圍內，對惡性瘧原蟲的殺裂殖體活性與同劑量的氯喹相似。而在感染伯氏瘧原蟲的小鼠中，灌胃瑞香素50、100mg/kg或腹腔注射瑞香素10、50、100mg/kg均有與氯喹灌胃10 mg/kg相似的抗瘧療效。此外，瑞香素單獨用藥，無明顯抗紅外期瘧原蟲作用。其抗瘧機制並非作為單純的鰲合劑剝奪或降低宿主紅細胞或瘧原蟲體內的鐵儲備，而很可能是作為酶抑制劑定向結合於以鐵為活性中心的生物大分子，從而抑制這些與瘧原蟲生命攸關的酶活力，最終導致瘧原蟲的死亡[19，20]。
2.4.2 抗卡氏肺孢子蟲包囊和滋養體作用 瑞香素在體外有一定的抗卡氏肺孢子蟲(Pneumocystiscarinii，Pc)包囊和滋養體的作用，這種作用呈劑量依賴關係，在1～20μmol/L的濃度範圍內，隨藥物濃度增加，抑制Pc生長的效應越大，對蟲體的線粒體、內質網等超微結構有影響，可以引起線粒體、內質網腫脹，胞漿溶解並產生空泡。瑞香素可以與Fe2+ 以2：1比例螯合而很少與Mg2+ 螯合[21，22]，用FeSO4預先同瑞香素螯合後，它可大大減弱對Pc生長影響，而預先用MgSO4處理的瑞香素對Pc的生長影響無明顯改變。提示瑞香素抗Pc的作用原理是螯合與Pc代謝密切相關的Fe，從而影響Pc的生長代謝[23]。
2.4.3 殺蚜蟲作用 瑞香狼毒的天然產物瑞香素對幾類重要的蚜蟲具有很高的觸殺作用和較好的拒食作用[24]。經回歸和相關分析，處理濃度與作用效果相關性均達到顯著水平。瑞香素作為天然殺蟲藥物具有很高的科學價值和生態學意義。
2.4.4 抗菌作用 平板法抑菌試驗表明，瑞香素對金葡萄、大腸桿菌、福氏痢疾桿菌及綠膿桿菌有抑制作用，最小抑菌濃度分別為10-4g/ml，5×10-4g/ml及10-3g/ml[25]。國外亦有最小抑菌濃度在2.5～5×10-4g/ml [26，27]。瑞香素是通過抑制細菌線粒體中琥珀酸氧化酶產生抗菌作用，此種抑制作用隨時間推移迅速減弱，但細胞色素C能延長其抑制作用[28，29]。此種抗生機理也表現在對腫瘤L1210 細胞毒活性上（ED50為8.8×10-6g/ml），因為其對腫瘤的細胞毒活性與瑞香素的氧化程度有關[30]。
2.4.5 抗腹瀉作用 瑞香素可明顯降低蓖麻油引起的小鼠腹瀉發生率，對番瀉葉引起的腹瀉亦有明顯的止瀉作用，並能抑制小鼠胃腸推進運動[31]。瑞香素在1×10-4～4×10-4g/ml濃度時，可明顯抑制離體兔腸運動張力和幅度[9]。尚能對抗垂體後葉素所致離體大鼠子宮平滑肌的收縮作用[4]。
2.4.6 抗缺氧作用 張明發等[32]的研究表明，灌服瑞香素300mg/kg和600mg/kg能延長斷頭小鼠張口動作持續時間，延長KCN或NaNO2中毒小鼠的存活時間，且具有一定的量效關係；雖不能延長常壓缺氧小鼠的存活時間，但瑞香素600mg/kg卻能對抗異丙腎上腺素的加速常壓缺氧小鼠耗氧速度和縮短存活時間的作用。進一步證實了瑞香素的抗缺氧作用，其機制可能是減慢異常情況下的機體耗氧速度。
2.4.7 抑制蛋白激酶 Yang等[33]研究了香豆素及其數種衍生物對蛋白激酶活性的影響，發現瑞香素在體外能抑制酪氨酸特異性蛋白激酶、EGF受體、絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶。包括cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)和蛋白激酶C(PKC)。通過比較瑞香素與其他香豆素衍生物的結構，發現C8羥化可能是瑞香素作為蛋白激酶抑制劑所必需的。徐學萍等[34]研究表明，瑞香素在體外對蛋白激酶A和蛋白激酶C的活力呈劑量依賴性抑制作用。當瑞香素濃度達5.6μmol/L時，Ⅰ型蛋白激酶A活力、Ⅱ型蛋白激酶A活力均顯著低於基礎活力。瑞香素在較高濃度56μmol/L時，蛋白激酶C活力顯著低於基礎活力。且Ⅱ型蛋白激酶A的IC50為0.4μmol/L，Ⅰ型蛋白激酶A和蛋白激酶C的IC50分別高達40μmol/L和500μmol/L。因此，瑞香素可作為Ⅱ型蛋白激酶A的較特異抑制劑，並有助於蛋白激酶生理功能的深入研究。
2.4.8 與微量元素的相互作用 楊祖培等[35]合成了銅與瑞香素形成的配合物。研究表明，微量元素特別是銅可與有機藥物協同抗炎，其成絡作用乃是協同抗病作用的基礎。廖莉玲等[36]研究表明，瑞香素與銅有較強的絡合能力。瑞香素作為藥物進入人體後很可能與體內的銅發生作用，發揮協同抗炎作用。胡道道等[37]研究表明，瑞香素及其銅、鋅配合物具有較強的抑制O2-生成的能力，且能抑制由O2-誘導的Hb 氧化及膜脂質過氧化，具有SOD樣活性。且Cu-D對O2-的清除作用優於瑞香素，Zn-D對RBC膜保護作用優於瑞香素。可見微量元素與中藥有效成分之間的相互作用，可能會產生更強的生物活性。
2.5 瑞香素的代謝及藥代動力學 給大鼠灌服800mg/kg，3h後尿和膽汁中即有瑞香素排出，24h內糞便中排出總量的0.15%，說明胃腸道吸收較快和完全。給大鼠靜脈注射瑞香素80mg/kg，其藥代動力學參數為:T1/2α為0.043h，T1/2β為0.347h，Vd為0.653L/kg，Cl為1.303L/h?kg。體外實驗表明，瑞香素可被血、肝、腎、肺等組織代謝。文獻表明[19]，血漿蛋白結合率較高的藥物其尿排泄較低，且表觀分布容積較小。瑞香素與血漿蛋白結合較低，因為尿排泄水平較高，且分布容積較大，說明瑞香素的代謝和排泄較快，且主要經腎排出，兩種給藥途徑-靜注和口服的組織分布基本相同。靜脈注射15min後，藥物在臟器中濃度由高到低的順序依次為肝、腎、肺、脾、血漿、腦、肌肉、睪丸、心，藥後1h後各臟器含量下降，其中肺中含量降到最低，肌肉下降較少，而心、睪丸含量未下降。瑞香素可通過血腦屏障進入腦，含量變化類似於在血漿中變化[38]。
2.6 急性毒性和亞急性毒性
2.6.1 急性毒性試驗 瑞香素給小鼠灌服、腹腔注射及靜脈注射的LD50分別為5.37g/kg、429mg/kg和375mg/kg[39]。亦有報導給小鼠灌服及腹腔注射的LD50分別(3657.0±276.5)mg/kg，483mg/kg[40]。
2.6.2 亞急性毒性試驗 給小鼠和大鼠每日以40mg/kg、80mg/kg劑量的瑞香素連續18天，於停藥後24h及5d後解剖心、肝、脾、肺、腎等均未見明顯改變[38]。犬每日靜脈注射瑞香素20mg/kg，連續3天，也未見明顯毒性，但劑量增大可引起流涎，嘔吐和腹瀉。猴每日靜注瑞香素75～94mg/kg，連續14天，給藥7天、14天及停藥7天后檢查，血常規、麝濁、鋅濁、谷丙轉氨酶、腎功能等均無明顯改變，但有心率減慢情況。大劑量還可以見心電圖ST段之J點下移，給藥期間猴進食略減少，靜脈注射後有時發生嘔吐，自發活動減少，體重略有降低[4]。豚鼠試驗表明瑞香素具有接觸性致皮膚過敏能力[41]。
3 臨床套用
3.1 血栓閉塞性脈管炎 41例血栓閉塞性脈管炎患者，口服瑞香素100～200mg /次，3次/日，2個月為1個療程，療效產生較慢且不理想，總有效率為73.1%，顯效率為34.1%。另71例血栓閉塞性脈管炎患者，口服300～600mg/次，3次/日，2個月為1個療程，其療效提高，總有效率為87.3%，尤其是顯效率提高到64.8%。另臨床研究發現瑞香素能使病人皮溫升高，血液循環時間縮短，血流圖改善，跛行距離延長[42，43]。3.2 冠心病心絞痛 72例冠心病心絞痛患者，肌注長白瑞香注射液2～3個月，對心絞痛症狀的療效以中型最好，重型次之，輕型較差，症狀有效率為76.4%。心電圖有效率為48.6%，其中心電圖呈冠狀動脈供血不足及心肌勞損者62例，有效率為55.6%[44]。瑞香素膠囊口服450 mg/次，3次/日，治療304例心絞痛，總有效率為80.9%，心電圖總有效率為54.6%[43]。111例經1年以上其他療法未愈的中、老年冠心病心絞痛患者，口服900mg/d，療程1個月，治療期停用其他擴冠、降脂等藥物，僅對其中56例伴高血壓者加服降壓藥。結果顯效率為25.2%，總有效率為86.5%；心電圖顯效率為15.3%，總有效率為51.4%。本組合併高血壓和不合併高血壓者的心電圖的療效無明顯差異，瑞香素對本組病人的血脂無降低作用[45]。
3.3 鎮痛作用 臨床套用於212 例手術麻醉和29例非手術止痛，均表現出確切的鎮痛鎮靜效果。在麻醉過程中，用量以10～15 mg/kg為宜，可靜滴或緩慢靜脈注射，一次給足全量，給藥後20～30min出現鎮痛作用，30min達到高峰，然後開始減弱，持續2～3h，少數病人可維持4～5h[46]。口腔科用於耳穴注射拔牙100例，鎮痛作用有效率為88%[11]。
3.4 關節炎 6例風濕性關節炎和4例類風濕性關節炎，口服瑞香素膠囊，其中6例風濕性關節炎和2例類風濕性關節炎有效。
用“長白瑞香注射液”治療單純型關節炎158例，第1個療程有效率為79%，第2個療程總有效率為93%[4]。
3.5 不良反應 未見嚴重不良反應的報導，靜脈給藥用於複合麻醉時，對病人的心電圖，肝、腎功能均無影響。曾有2例病人在用藥後5min出現上半身皮膚發紅，10min後自行消失[38]。2例口服瑞香素膠囊3天出現全身紅痒疹，繼續服藥，兩天后自行消失。個別患者服藥後有輕微胃腸道反應[47]。
行銷公司
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中華中醫學雜誌
