1492年9月12日， 洛倫佐在佛羅倫斯出生。 他是皮耶羅二世·德·美第奇和阿方西娜·奧爾西尼的兒子。 他的祖父母是著名的“華麗者”洛倫佐·德·美第奇和克拉麗斯·奧爾西尼。 他的外祖父母是塔利亞科佐伯爵羅伯托·奧爾西尼和卡特麗娜·聖塞韋里諾。 1510年， 當美第奇家族住在羅馬附近時， 洛倫佐和一位名為西莫內塔·達·科萊韋基奧黑人女僕生下了一名私生子——亞歷山德羅·德·美第奇。 洛倫佐正式承認了亞歷山德羅非婚生子的地位， 他還成為了佛倫倫薩的第一位世襲統治者。
1513年8月， 洛倫佐成為了佛羅倫斯的領主。 雄心勃勃的洛倫佐對佛羅倫斯共和制的政府缺乏耐心，因此，在1516年， 洛倫佐說服他的叔叔教皇利奧十世授予了他烏爾比諾公爵的頭銜。 至此，洛倫佐開始與前任烏爾比諾公爵弗朗切斯科·瑪利亞一世·德拉·羅維爾爆發衝突。 在漫長的烏爾比諾戰爭中，弗朗切斯科·瑪利亞一世·德拉·羅維爾奪回了烏爾比諾， 但洛倫佐率領著一支1萬人的教皇軍隊又奪回了這座城市。 在戰爭期間，負傷的洛倫佐不得不撤回佛羅倫斯。 1517年9月， 他又通過條約重新得到了烏爾比諾， 但這座城市只在美第奇家族的手上統治了兩年。 在洛倫佐於1519年去世後， 烏爾比諾公國又再次回到了德拉·羅維爾家族的手中。
1518年6月13日， 洛倫佐與奧弗涅伯爵的女兒瑪德琳·拉圖多韋爾涅結婚。 瑪德琳於1519年誕下一女——凱薩琳·德·美第奇。 後來在美第奇家族的第二位教皇克雷芒七世的斡旋下， 凱薩琳嫁給了法國國王亨利二世，成為了法國王后。 就在凱薩琳出生後的第21天， 洛倫佐二世·德·美第奇便去世了。 因此他的女兒凱薩琳主要是由美第奇家族的兩位教皇利奧十世和克雷芒七世及他們的代理人的撫養下長大的。 洛倫佐的遺體被安葬在位於佛羅倫斯聖·洛倫佐教堂的美第奇小聖堂內， 陵墓上裝飾著由米開朗基羅雕刻的象徵公爵的塑像。
