氨苄西林三水酸
中文名稱:氨苄青黴素三水酸；氨苄西林三水酸
英文名稱 ampicillin trihydrate acid
產品類別: 醫藥原料和中間體
其他指標：
產品含量: 99%
化學式: C16H19N3O4S
分子質量: 403.45
CAS編號: 7177-48-2
質量標準: USP31/EP7
包裝規格: 25kg桶
保質期 18（月）
編號：Pro2007426161751
抗生素類藥。
危險數據
儲存條件：2-8°C外觀：結晶固體危險類別碼：R36/37/38;R42/43危險品運輸編號：OTH安全說明：S22;S26;S36/37海關編碼：29212900包裝等級：I;II;III危險類別：8急性毒性：腹腔-大鼠LD50:5400毫克/公斤;腹腔-小鼠LD50:3250毫克/公斤毒性分級：中毒儲運特性：庫房通風低溫乾燥可燃性危險特性：可燃;燃燒產生有毒氮氧化物和硫氧化氫煙霧
製備方法
先將D（-）-苯甘氨酸的側鏈羧酸用氯化劑PCI5。做成醯氯，再與6-APA進行縮合反應而得。在反應罐中加入丙酮和水，降溫到-5－-10℃時加入6-APA，再加鹽酸苯甘氨醯氯，反應0.5h後用10%氫氧化鈉調節pH至3.5。反應物用甲苯萃取。取水層，用10%氨水調節pH值約3.0。用活性炭脫色，並過濾。濾液再用氨水調節使pH為4.8。靜置，然後過濾，用丙酮洗滌，在40℃以下進行真空乾燥得產品。用途：可以半合成廣譜青黴素。該品不耐酶，對酸穩定，毒性低。對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有抑制作用，對大腸肝菌、流感桿菌，沙門氏菌、志賀氏菌和一些變形桿菌的作用較強。
結晶工藝的研究
氨苄西林是第一個半合成青黴素,除其本身具有廣譜抗菌活性外,還是合成許多半合成青黴素的原料,如：氨苄西林鈉、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林等。氨苄西林的質量、晶型等直接影響著其下游產品的好壞。而結晶過程是影響產品質量和晶型的一個重要因素。因此,對氨苄西林結晶工藝進行深入細緻的研究十分必要,實驗測定了不同溫度下氨苄西林在純水中的溶解度；5℃±1℃、不同pH下氨苄西林的溶解度；氨苄西林的超溶解度曲線和介穩區,為氨苄西林結晶的研究提供了數據。確定了氨苄西林結晶的工藝條件：氨水濃度15%,氨水滴加速度2ml/min,結晶溫度5℃,攪拌速度100r/min,養晶時間2h。在此工藝下,氨苄西林收率高,雜質低，晶型穩定有規則,粒度分布範圍窄,產品狀態鬆散、不發粘,振實密度達到0.3g/cm3以上通過正交實驗得到了影響氨苄西林收率和雜質的各因素間的重要關係。氨苄西林收率的各因素的重要關係為：氨水濃度結晶溫度氨水滴加速度影響氨苄西林雜質的各因素的重要關係為：結晶溫度氨水濃度氨水滴加速度
促合成方法與介質體系研究
氨苄西林是一種常用的廣譜β-內醯胺抗生素,目前主要採用化學法合成,反應條件苛刻,需要繁瑣的保護與去保護步驟,對環境的污染較大。酶促合成方法可以顯著減少反應步驟,反應條件溫和,且產品雜質含量低,是清潔生產β-內醯胺抗生素的重要途徑之一。論文主要探索建立了完全有機介質中酶促合成氨苄西林的方法,研究了水-正己烷兩相體系以及酶促一鍋合成氨苄西林的新方法;擴展了有機溶劑添加的水相介質體系中酶促合成氨苄西林的研究內容。
論文在水相介質體系中,以D-苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽(D-PGM·HCl)作為活性醯基供體,在pH調節的條件下與6-APA酶促反應合成氨苄西林。考察了國產固定化青黴素醯化酶IPA-750的催化性能,研究了酶濃度、pH值、底物濃度與比例、添加劑等對酶促反應的影響,最最佳化的結果為65.6%的產率和1.41的S/H比值。論文通過使用D-苯甘氨酸甲酯(D-PGM)代替D-PGM·HCl作為醯基供體,成功地實現了完全有機介質中氨苄西林的酶促高效合成。論文篩選了一系列不同極性的有機溶劑,結果表明極性較弱的溶劑有利於保持IPA的活性,其中乙酸乙酯的效果最佳。考察了底物初始濃度、底物摩爾比、酶濃度、反應溫度和酶的含水量對純乙酸乙酯介質中酶促合成氨苄西林的影響,在最最佳化的條件下,實現了高濃度底物(300mM6-APA與600mMD-PGM)時的高產率(92.9%)和高S/H值(1.50)的氨苄西林酶促合成反應。
進一步的研究發現在乙酸乙酯中加入正己烷使IPA的合成和水解活性都得到了提高,但是更有利於D-PGM的水解反應。論文研究了水-正己烷兩相體系,發現30/70(v/v)的水-正己烷體系能夠有效地抑制D-PGM的水解,提高6-APA和D-PGM的轉化率,而且反應速度很快。在200mM6-APA和400mMD-PGM的底物濃度條件下,25℃時只需反應2h,即可達到90.5%的高產率和2.14的高S/H值。論文研究建立了酶促一鍋合成氨苄西林的方法。利用青黴素醯化酶能夠催化醯化和水解兩種反應的性質,先催化水解青黴素G鉀鹽產生抗生素母核6-APA,再催化6-APA與D-PGM發生醯化反應生成氨苄西林,節省了提純6-APA的中間步驟,實現了直接從原料青黴素G鉀鹽得到產品氨苄西林的過程。在此基礎上,將水-正己烷兩相體系套用於酶促一鍋法合成,進一步抑制了D-PGM的水解,促進了合成反應,最終氨苄西林產率和S/H比值分別達到了70.2%和1.09。
計算化學數據
分子量:349.40476[g/mol]
分子式:C16H19N3O4S
疏水參數計算參考值（XlogP）:-1.1
氫鍵供體數量:3
氫鍵受體數量:6
可旋轉化學鍵數量:4
互變異構體數量:4
準確質量:349.109627
同位素質量:349.109627
拓撲分子極性表面積（TPSA）:138
重原子數量:24
形式電荷:0
複雜度:562
同位素原子數量:0
確定原子立構中心數量:4
不確定原子立構中心數量:0
確定化學鍵立構中心數量:0
不確定化學鍵立構中心數量:0
共價鍵單元數量:1
功能3d受體數量:4
功能3d供體數量:2
功能3d陰離子數量:1
功能3d陽離子數量:1
功能3d憎水物數量:1
功能3d環數量:2
有效轉子數量:5.8
構象異構體抽樣RMSD:0.8
CID構象異構體數量:30
