研發背景
血栓栓塞性疾病，如：靜脈血栓栓塞(VTE)，包括：深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)等嚴重影響患者的生存率。抗凝藥物在預防及治療這一系列疾病上具有積極意義。過去60年，維生素K拮抗劑VKAs)，如華法林作為臨床套用最廣泛的口服抗凝劑，在預防和治療血栓栓塞性疾病中發揮了重要作用。傳統抗凝藥物包括間接凝血酶抑制劑，如針對IIa和Xa因子的普通肝素和低分子肝素；直接凝血酶抑制劑，如水蛭素、重組水蛭素、阿加曲班和西美加群；維生素K拮抗劑華法林等。然而，傳統抗凝藥在使用過程中存在很多弊端[ 。傳統口服藥物以華法林為例，雖然抗栓效果明確，但其代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時間長；治療視窗窄，需頻繁監測患者凝血功能滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風險，從而導致患者服藥依從性差 。此外，肝素也需要持續監測，有嚴重的出血、血栓形成、骨質疏鬆等不良反應，且不能口服。低分子肝素雖然較安全，但不能口服，更沒有特效解毒劑，不能用於腎衰病人。
基於血栓栓塞性疾病所造成的巨大社會經濟負擔以及現有口服抗凝劑的缺陷，過去10年裡，研究者致力於開發出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝藥物。
藥物分類
根據NOACs的作用靶點，可以將其分為兩類：直接Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑 。
直接 Xa 因子抑制劑
凝血因子Xa是外源性及內源性凝血途徑的交匯點。通過在在磷脂膜表面形成磷脂複合物，即凝血酶複合物，進而激活凝血酶原。直接Xa因子抑制劑即通過與Xa因子的活性位點結合，阻止凝血酶原轉變為凝血酶從而發揮抗凝作用，且抗凝作用不依賴內源性抗凝血酶。代表藥物包括：阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班。骨科術後一級預防VTE的ADVANCE試驗中，阿哌沙班效果優於依諾肝素，同時二者引起的嚴重出血發生率無明顯差異。
直接凝血酶抑制劑
凝血酶(凝血因子II a)在凝血過程中具有核心作用。直接凝血酶抑制劑特異性阻滯凝血酶的活性，從而阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷了“凝血瀑布”的最末步驟。直接凝血酶抑制劑的抗凝作用不需輔因子，且與維生素K無關；其抗凝效果具濃度依賴性；以滅活游離凝血酶，也可滅活與纖維蛋白結合的凝血酶。代表藥物為達比加群。
新型口服抗凝藥與傳統抗凝藥的比較
新型口服抗凝藥的優勢
相較於傳統抗凝藥物，新型口服抗凝藥(NOACs)具有以下優勢：
1.新型口服抗凝藥的優勢
2.相較於傳統抗凝藥物，新型口服抗凝藥(NOACs)具有以下優勢：
起效快、半衰期短
NOACs達峰時間基本在4h以內，能夠快速發揮其抗凝作用，因此與華法林不同，在套用初期不需肝素類藥物的橋接。同時，NOACs的半衰期也遠小於華法林，在圍手術期或有創操作前調整凝血功能及藥物橋接時具備優勢。
相互作用少、效應劑量變化小：相比華法林，NOACs與其他藥物相互作用的位點少，因此，NOACs相互作用藥物的可控性比華法林強。此外，NOACs的推薦指導劑量適用於大多數人，且在不同年齡、性別、種族等情況下無明顯效應差別，這就增加了患者的依從性。
不需實驗室監測
由於NOACs的抗凝活性不依賴於抗凝血酶且治療窗寬、效應劑量變化小，因此不需規律監測凝血以根據INR值頻繁調整用藥。
較低的顱內出血率
出血傾向是抗凝治療不得不面對的併發症，尤其是顱內出血，常是致命性的。在多個臨床
Ⅲ期試驗中，和華法林相比，NOACs降低了顱內出血發生率。
新型口服抗凝藥的劣勢
缺乏特異對抗劑
1.新型口服抗凝藥的劣勢
2.缺乏特異對抗劑
至今仍無有效的NOACs對抗劑，而出血風險在抗凝治療中是不容忽視的，一旦患者出現出血可能，推薦使用活性炭以減少NOACs的胃腸道吸收、嘗試透析以減少外周血藥物濃度(針對低血漿蛋白結合率藥物)或輸注血液製品。
缺乏有效的實驗室評估抗凝效果方法
儘管NOACs治療視窗寬，但目前沒有特異性觀察其治療水平的實驗室指標，存在醫生對患者服藥監控茫然的問題。
半衰期短，漏服後可能出現嚴重併發症
NOACs較短的半衰期是一把雙刃劍。由於半衰期短，為達到持續的抗凝效果，NOACs需要每天服用。如果漏服，其生物學效應很快消失，因而存在治療漏洞，尤其是房顫患者，栓子可能脫落而導致併發症。反觀華法林，由於半衰期長，生物學效用在服藥後的4 d左右仍未消失，即便患者漏服2～3次，也不至於很快引起併發症。
腎功能、肝功能不全的影響
NOACs部分由腎臟排泄，腎功能不全的患者對NOACs藥物敏感性強，從而增加了出血風險；儘管NOACs僅有一少部分是由肝臟代謝，然而也會增加肝臟負擔，因此，肝、腎功能不全患者應慎用NOACs。
其他
價格昂貴；同時NOACs也存在影響其作用的藥物，如CYP3A4和P-gp強抑制劑。
新型口服抗凝藥的套用前景
目前在全球各地，新型口服抗凝藥物治療血栓栓塞性疾病的多個臨床適應證已獲得核准。雖然短期內，新型口服抗凝藥物尚無法完全取代傳統的抗凝劑，但是毫無疑問，NOACs的研發將為抗凝治療帶來新的思路和曙光。
