天文3年6月8日(1534年7月18日)與足利義晴舉行婚禮。當日儀式整個就貫穿著雷聲(『御湯殿上日記』)。足利將軍家的正室自足利義滿以來皆從日野家迎娶,她是第一位從攝關家來的御台所。天文5年3月10日(1536年3月31日)於南禪寺生下嫡長男義輝,天文6年生次子義昭。天文15年12月20日(1547年1月11日)義晴將將軍之職讓與年僅11歲的義輝。天文19年5月4日(1550年5月20日),義晴亡命近江國,因「水腫」之病死(『言繼卿記』),御台所近衛氏出家,法號慶壽院(『續應仁後記』天文19年5月9日條)。
義晴死後,慶壽院作為義輝的監護人行使職權,慶壽院之兄近衛植家也參與,天文十一年(1542)近衛植家還收義昭為養子。永祿元年(1558年)義輝娶近衛植家之女為妻,在亂世之中慶壽院與義輝始終站在一起,隨劍豪將軍南征北戰。
永祿8年(1565年)5月19日,松永久秀與三好三人眾突襲足利義輝居所二條御所,義輝寡不敵眾,在住所中戰死,年僅30歲。慶壽院也隨著兒子之死投火自殺(史稱永祿之変),享年52歲。