基本信息
中文名稱：奈韋拉平
中文別名：奈托比胺
英文名稱：2-[[(methoxycarbonylamino)-(2-nitro-5-propylsulfanylanilino)methylidene]amino]ethanesulfonic acid
英文別名：tobatin; totabin; Hapasil; Netobimin
CAS號：88255-01-0
分子式：CHNOS
分子量：420.46100
精確質量：420.07700
PSA：196.59000
LogP：4.30360
物化性質
密度：1.48g/cm
折射率：1.621
安全信息
海關編碼：2934994000
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）：1.9
2.氫鍵供體數量：3
3.氫鍵受體數量：9
4.可旋轉化學鍵數量：10
5.互變異構體數量：5
6.拓撲分子極性表面積：197
7.重原子數量：27
8.表面電荷：0
9.複雜度：630
10.同位素原子數量：0
11.確定原子立構中心數量：0
12.不確定原子立構中心數量：0
13.確定化學鍵立構中心數量：0
14.不確定化學鍵立構中心數量：0
15.共價鍵單元數量：1
藥理毒理
在致癌性研究中，奈韋拉平增加小鼠（劑量達750 mg/kg/日）和大鼠（劑量達35 mg/kg/日）的肝腫瘤的發生率。但是，這些發現很可能與奈韋拉平是一個較強的肝酶誘導劑有關，但不會產生基因毒性。
在以下一系列體內和體外試驗基因的毒理分析中，奈韋拉平未顯示出基因突變或誘變的活性。這些試驗包括：微生物基因突變測定（Ames：沙門菌株和大腸埃希桿菌）、哺乳動物細胞基因突變鑑定（CHO/HGPRT）、口服用藥後利用中國倉鼠卵巢細胞系細胞進行遺傳學測定和小鼠骨髓微核鑑定等方法。在生殖毒性研究中，有數據提示，在雌鼠接受奈韋拉平以曲線下面積為衡量指標劑量達到全身份布時，其生育力受到損害。這一劑量與本藥用於人體的推薦劑量相當。
適應證
奈韋拉平與其它抗逆轉錄病毒藥物合用治療HⅣ-1感染。單用此藥會很快產生同樣的耐藥病毒。因此，奈韋拉平應一直與至少兩種以上的其它抗逆轉錄病毒藥物一起使用。對於分娩時未使用抗逆轉錄病毒治療的孕婦，套用奈韋拉平可預防HⅣ-1的母嬰傳播。對於預防母嬰傳播這一適應症奈韋拉平可單獨使用。孕婦分娩時只需口服單劑量奈韋拉平，新生兒在出生後72小時內亦只需口服單劑量奈韋拉平。
不良反應
成人：除皮疹和肝功異常外，在所有臨床試驗中與奈韋拉平治療相關的最常見的不良反應有噁心、疲勞、發熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛。
上市後情況表明，最嚴重的藥物不良反應是Stevens-Johnson綜合徵，毒性表皮壞死溶解，重症肝炎/肝衰竭和過敏反應，其特徵為皮疹，伴全身症狀，如發熱、關節痛、肌痛和淋巴結病變，以及內臟損害，如肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞缺乏症和腎功能損害。初始8周的治療是很關鍵的階段，需要進行嚴密監測。
皮膚和皮下組織：奈韋拉平主要臨床毒性是皮疹，在Ⅱ/Ⅲ期對照研究使用聯合用藥方案的患者中出現與奈韋拉平有關的皮疹的患者占16%。在這些臨床試驗中，服用奈韋拉平的患者35%出現皮疹，而對照組中服用疊氮胸苷（zidovudine) + 去羥肌苷（didanosine），或單用疊氮胸甘的患者有19%出現皮疹。奈韋拉平治療組出現嚴重或危及生命的皮膚反應的發生率為6.6%，對照組為1.3%。總計有7%的患者因皮疹而停用奈韋拉平。
皮疹通常是輕度或中度的斑丘疹、紅斑樣皮疹，有或沒有瘙癢，分布在軀幹、面部或四肢。曾報導有變態反應出現（過敏反應、喉頭水腫和蕁麻疹）。套用奈韋拉平，出現過嚴重和危及生命的皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合徵（SJS）和罕見的毒性表皮壞死溶解（TEN）。曾報導有病例因SJS、TEN和變態反應而致死。2861例用奈韋拉平治療患者出現SJS的比率為0.3%（9/2861）。
皮疹可單獨出現或以皮疹伴隨全身症狀為特徵的變態反應，例如發熱、關節痛、肌痛和淋巴節病，以及內臟病變，如肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞減少和腎功能損害。
嚴重皮疹多數在服藥初始6周內出現。勃林格殷格翰公司與一個國際專家組一起制定了一個皮疹分類圖表和相應處理方案如下：
輕/中度皮疹（可包括瘙癢） - 可繼續用藥，不需停藥。
紅斑 - 導入期出現皮疹或前驅症狀，劑量不再增加，直至皮疹消失。
彌散性紅斑或斑丘症樣皮疹 - 若奈韋拉平停藥超過7天，重新用藥時以每日200 mg導入。
蕁麻疹 - 處理原則同上，但若停用奈韋拉平，則不再重新用藥。
以下情況者應立即並且永久停藥：
嚴重皮疹（廣泛紅斑樣或斑丘症樣皮疹、皮疹或濕性脫屑、血管性水腫、類血清病反應、Stevens-Johnson綜合徵、毒性表皮壞死溶解） ；
任何皮疹伴有相關全身症狀，如發熱>39℃、水包、口腔損害、結膜炎、肝酶升高、面部水腫、肌痛/關節痛、全身不適 ；
任何皮疹伴有相關全身症狀和器官功能損害（肝炎、粒細胞缺乏症、嗜酸細胞增多、腎功能障礙）。
上述指導原則自1994年起即被用於奈韋拉平臨床研究，對患者皮疹處理很有幫助。
肝膽
最常見的實驗室化驗異常是肝酶升高，包括ALAT、ASAT、GGT、總膽紅素和鹼性磷酸酶。無症狀的GGT升高是最常見的。黃疸病例曾有報導。用奈韋拉平治療的患者曾報導出現過肝炎、嚴重或威脅生命的肝毒性和暴發性肝炎。在一大型臨床試驗中，有1121名患者接受平均超過1年的奈韋拉平治療，其發生嚴重肝臟事件的危險性是1.2%（安慰劑組為0.6%）。肝功化驗基礎值升高是提示發生嚴重肝臟事件的最佳指征。奈韋拉平治療初始8周是關鍵階段，需嚴密的監測，但這些事件也有可能以後發生。
兒童患者 ：
對361例年齡在3天至19歲的HⅣ-1感染的患兒進行奈韋拉平的安全性評價。在兩組研究中，多數患兒在接受奈韋拉平治療的同時服用ZDV 或ddI，另一組為ZDV+ddI+本藥。在一個開放試驗中，追蹤37名患兒平均33.9月（範圍6.8月到5.3歲，包括長期追蹤試驗BI882）。在一個雙盲安慰劑對照試驗ACTG245中，305例患兒平均年齡7歲（範圍10個月到19歲），接受奈韋拉平等藥聯合治療至少48周，劑量為120 mg/m2，每日1次，共2周，之後為120 mg/m2，每日2次。除粒細胞減少在兒童中更為常見外，兒童患者與奈韋拉平有關最常見的不良反應報導與成人中觀察到的一致。有2例用奈韋拉平治療的患兒發生Stevens-Johnson綜合徵或Stevens-Johnson /毒性表皮壞死溶解綜合徵，在停用奈韋拉平後，兩患兒均康復。
預防垂直傳播：
基於HⅣNET 012 臨床試驗，奈韋拉平組和齊多夫定組任何原因引起的母親的嚴重不良反應發生率是相似的（4.7% 及4.4%）。母親的臨床或實驗室異常發生率在兩組是相似的（齊多夫定組 82.2%，奈韋拉平組 80.7%至少有一次臨床或實驗室異常)。皮疹的發生率齊多夫定組和奈韋拉平組均為2.9%。任何原因引起的嬰兒的嚴重不良反應發生率在兩組是接近的（齊多夫定組為19.8%，奈韋拉平組為20.5%）。38例嬰兒（占總數6.8%）死亡（齊多夫定組22例占7.9%，奈韋拉平組16例，占5.7%）。死亡最常見的原因是肺炎，胃腸炎，腹瀉，脫水和敗血症。斑丘疹發生率齊多夫定組為1.3%，奈韋拉平組為1.6%。無母親和嬰兒發生嚴重的皮疹病例。
接受奈韋拉平治療的患者可能出現的副反應總結如下：皮疹（包括SJS/TEN) ；以皮疹伴隨全身症狀為特徵的過敏反應，例如發熱、關節痛、肌痛和淋巴結病變，另有以下一項或多項症狀被報導過：肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞減少、腎功能損害和其它內臟疾病 ；肝功異常（ASAT，ALAT，GGT，總膽紅素，鹼性磷酸酶）；黃疸 ；肝炎 ；噁心 ；乏力 ；發熱 ；頭痛 ；嗜睡 ；嘔吐 ；腹瀉 ；腹痛 ；肌痛 ；粒細胞減少症（兒童） ；變態反應（過敏反應、喉頭水腫，蕁麻疹）。
孕婦禁止使用，謹防造成胎兒畸形。
用法用量
成人患者：在最初14天，奈韋拉平的推薦劑量為每日1片，每片200 mg（這一導入期的套用可以降低皮疹發生率）。導入期後用法為每日2次，每次1片，並同時使用至少兩種以上的其它抗逆轉錄病毒藥物。對於那些合用藥，應遵循其推薦劑量並且應對這些藥物進行監控。
兒童患者：對於2個月到8歲的兒童，本藥的口服推薦劑量是用藥初始2周按4 mg/kg，一天1次給藥，之後為7 mg/kg，一天2次給藥。對於8歲和8歲以上的兒童患者，推薦劑量為初始2周按4 mg/kg，一天1次，之後為4 mg/kg，一天2次。任何患者每日用藥總劑量不得超過400 mg。
預防HⅣ母嬰傳播：對於將馬上分娩的孕婦，本藥的推薦劑量是口服單劑量200 mg，新生兒在出生後72小時內，按2 mg/kg單劑量口服用藥。
若患者在用藥期間出現嚴重皮疹或伴隨全身症狀的皮疹，應該停藥。如果在導入期14天內，劑量為200 mg/天時出現皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失。
如果患者出現中度或重度肝功能異常（不包括GGT），應停止使用奈韋拉平，直至肝功能恢復至基礎水平。之後，奈韋拉平應從200 mg/天重新開始給藥，進一步觀察，然後謹慎地增加劑量到200 mg/次，每日2次。如果再次出現中度或重度肝功能異常，奈韋拉平應該永久停藥。
如果患者停用奈韋拉平超過7天，應按照給藥的原則重新開始，即200 mg藥物，每日1次導入，之後每次200 mg，每日2次。
用藥過量尚無已知的奈韋拉平解毒藥。有報導過量使用奈韋拉平劑量每日800-1800 mg長達15天，患者出現水腫、結節性紅斑、乏力、發熱、頭痛、失眠、噁心、浸潤性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐和體重下降。在停用奈韋拉平後均好轉。
相互作用
奈韋拉平是肝細胞色素P450代謝酶（CYP3A，CYP2B）的誘導劑，其它主要由CYP3A，CYP2B代謝的藥物在與本藥合用時，奈韋拉平可以降低這些藥物血漿濃度。因此，如果一個患者正在接受由CYP3A或CYP2B代謝的藥物的一個穩定劑量的治療，若開始合用本藥，前者藥物劑量需要調整。
核甘類逆轉錄酶抑制劑：當奈韋拉平與疊氮胸苷（zidovudine），去羥肌苷（didanosine）或扎西他濱（zalcitabine）合用時，不需調整這些藥物的劑量。從兩組以疊氮胸苷（zidovudine）治療為背景治療的研究中（n=33），可得到疊氮胸苷（zidovudine）的綜合數據，其中HⅣ-1感染的患者單獨接受奈韋拉平（400 mg/天） 治療，或奈韋拉平合用去羥肌苷（200-300 mg/天） ，或奈韋拉平合用扎西他濱（0.375-0.75 mg/天）的治療，試驗結果奈韋拉平對疊氮胸苷藥-時曲線下面積（AUC）的下降無顯著作用，為13% ；對疊氮胸苷Cmax上升無顯著作用，為5.8%。疊氮胸苷對奈韋拉平的藥動學無影響。另一交叉研究表明奈韋拉平對去羥肌苷（n=18）或扎西他濱（n=8）的穩態藥代動力學均無影響。
對25例HⅣ感染的患者，套用奈韋拉平、奈非那韋（70 mg tid) 和司他夫定（30-40 mg bid）治療36天的臨床試驗結果顯示，司他夫定的AUC或Cmax無統計學顯著變化。另外，對90名接受拉米夫定加奈韋拉平和另一組是奈韋拉平加安慰劑治療的患者進行人群藥代動力學研究，結果顯示拉米夫定表觀清除率和分布容積無改變。這表明奈韋拉平對拉米夫定的清除無影響。
蛋白酶抑制劑：以下試驗中，本藥用藥方法按照200 mg，每日1次，共2周。之後，200 mg，每日2次，共28天。
沙奎那韋：一項臨床試驗（31例）中，HⅣ感染的患者服用奈韋拉平和沙奎那韋（硬膠囊600 mg，每日3次）。結果表明二者合用導致沙奎那韋AUC平均下降24%(P=0.041），但奈韋拉平血漿濃度無明顯變化。由於相互作用，導致沙奎那韋AUC下降，可能進一步引起沙奎那韋血漿濃度下降，兩者相互作用的臨床意義尚不清楚。聯合用藥不影響奈韋拉平的藥代動力學。
利托那韋：當本藥與利托那韋合用時，不需調整劑量。臨床試驗（n=25）表明，HⅣ感染患者同時接受奈韋拉平和利托那韋（600 mg，每日2次，採用劑量漸增的用藥方案）治療，兩者血漿濃度均無明顯變化。
茚地那韋：臨床試驗（n=25）表明HⅣ感染患者接受奈韋拉平和茚地那韋 （800 mg，8小時一次） 治療，茚地那韋AUC平均下降28% (P
