簡介
1991年延脊肌萎縮症與脆性X綜合徵一起作為基因內不穩定三核苷酸重複擴展突變致病的疾病被首次報導。三核苷酸重複疾病（triplet repeat disease，TRD）定義為由任一組三核苷酸，例如CCG，CAG，AAG，CTG，GCG等在特定基因內重複不穩定擴展所引起的疾病。在正常人群中，也含有這些三核苷酸重複序列，重複次數由數個到50個左右，當三核苷酸重複次數超出一定的範圍時，將導致疾病發生，且異常重複序列存在高度的不穩定性，有悖於傳統的孟德爾遺傳學定律。不同致病基因的TRD可位於編碼區，內含子區，5’-非翻譯區和3’-非翻譯區。SCA系列中由編碼區CAG重複擴展致病的疾病包括：SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17, DRPLA；由非編碼區CAG重複擴展致病的疾病為SCA12；由非編碼區CTG重複擴展致病的疾病為SCA8。
病因
位於編碼區的CAG重複序列編碼多聚谷氨醯胺，由此引起的一系列疾病稱為多聚谷氨醯胺疾病（polyglutamine disease, polyQ disease），目前這類疾病包括上述7種常染色體顯性遺傳共濟失調，以及Huntington舞蹈病（Huntington disease，HD）和延脊肌萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy，Kennedy's Syndrome，SBMA）。PolyQ疾病的異常CAG重複序列有不斷擴展的趨勢，導致子代發病年齡較父代提前，且病程進展快，稱為遺傳早現現象。不同於脆性X綜合徵、強直性肌營養不良和Friedreich’s共濟失調（FRDA）的巨大三核苷酸重複擴展，多聚谷氨醯胺疾病的異常三核苷酸重複次數大多在40~130次左右。
研究
多聚谷氨醯胺疾病的發病機制研究目前是國內外熱點，其發病是由於突變蛋白的毒性作用而引起，雖然致病蛋白在中樞神經系統有廣泛的表達，每一種疾病均存在特異的易感神經元群，從而導致神經變性的形式和疾病表型各異。目前對於發病機制的研究主要集中在以下4個方面：
蛋白的異常聚集累積的突變蛋白形成不可溶的聚集體為多聚谷氨醯胺疾病共同特徵，其中在SCA1、SCA7和SCA17為核內聚集，在SCA2和SCA6為胞漿中聚集，在HD、DRPLA、SBMA和SCA3聚集同時出現於核內和胞漿。突變蛋白聚集形成包涵體，其中還包括分子伴侶和泛素蛋白酶體系統的組分，說明擴展的谷氨醯胺鏈改變了蛋白的構象並啟動了細胞防禦機制以抵抗蛋白的異常摺疊。研究顯示，SCA7易感細胞群的病變程度與ataxin7形成的核內包涵體數量呈反比，說明包涵體在疾病發生過程中起保護作用，目前這一觀點已得到越來越多的支持。
轉錄和轉錄後機制在大多數多聚谷氨醯胺疾病的發病過程中突變蛋白的核定位至關重要，而且在某些疾病模型中轉錄的改變先於表型的出現，這兩點說明轉錄的異常調節在發病中起重要作用。這些異常的調節作用可能由幾種機制介導。多聚谷氨醯胺蛋白可與數個轉錄調節因子相互作用包括CREB－連線蛋白（Cyclic AMP Response Element-Binding Protein－binding protein, CREBBP,CBP）、TAFII130（TBP相關因子）、SP1轉錄因子和P53，這些分子中有些也存在於多聚谷氨醯胺的包涵體中。在某些多聚谷氨醯胺疾病模型中包涵體內不含有CBP，且轉錄的改變發生於包涵體出現之前，提示多聚谷氨醯胺毒性的另一種模式，即蛋白的可溶性非聚集形式的毒性作用。有些多聚谷氨醯胺疾病致病基因編碼蛋白本身就與轉錄相關，SCA17基因編碼TBP，SBMA基因編碼雄激素受體，huntingtin可能通過與包含核內共抑制蛋白的複合體的相互作用發揮轉錄共抑制子（co-Repressor）的功能，atrophin1、ataxin3和ataxin1也具有轉錄調節的功能。染色質的調節可能為多聚谷氨醯胺介導轉錄調節的另一環節，組蛋白去乙醯酶抑制劑可在培養細胞和動物模型中減少突變多聚谷氨醯胺蛋白的毒性。
胞漿內異常突變的多聚谷氨醯胺蛋白也可影響胞漿中組分的功能，如軸突轉運和線粒體功能。Huntingtin的減少以及異常表達，ataxin3的擴展多聚谷氨醯胺片斷均可阻礙軸突的轉運。在HD中異常的huntingtin可通過幾種機制的協同而影響鈣的信號傳輸，其中包括對於線粒體的作用。另外，擴展的多聚谷氨醯胺蛋白在胞漿中被天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific protease, Caspases）和半胱氨酸蛋白酶calpains切割可產生毒性片斷，從而引發一系列下游事件如錯誤摺疊和對轉錄產生影響。
突變蛋白中非polyQ結構域的作用目前已經比較明確突變蛋白整體的異常功能在發病機制中非常重要。多聚谷氨醯胺結構域之外的調節，如ataxin1的一個重要的絲氨酸的磷酸化對於突變蛋白毒性的產生起至關重要的作用。野生型ataxin3具有泛素蛋白酶活性，可抑制多聚谷氨醯胺介導的神經元變性，而野生型和突變型ataxin7可通過與STAGA/TFTC複合體相互作用影響轉錄。多聚谷氨醯胺蛋白具有各自特異的功能，而這些功能在蛋白內多聚谷氨醯胺鏈擴展突變後將受到影響。
