由於肥後的龍造寺長期與毛利勾結，筑前平定之後，為討伐龍造寺隆信，大友宗麟動員了西海道七國（筑前、築後、肥前、肥後、豐前、豐後、伊予）五萬大軍，永祿十二年一月二十二日在築後高良山吉見岳設定了本陣，包圍了龍造寺的佐嘉城。其時東肥前的神代長良、馬場鑒周、八戶宗陽、橫岳鎮恆、小田鎮光、姊川惟安、高木氏、筑紫氏、犬冢氏、有馬氏、松浦諸豪族紛紛加入了大友軍。另一方面大友軍的浩大聲勢使得毛利元就也坐立不安，三月上旬，元就動員了山陽四國四萬人，從關門海峽渡海登陸九州，而後元就親自在長府布陣擔任總指揮。 三月中旬，毛利家的兩川攻落了長野氏的三岳城，開始向博多進軍，此時寶滿城的高橋鑒種再次叛亂回響毛利。四月六日，龍造寺隆信親率三千騎出擊，在多伏口與大友軍發生激戰，起初善戰的龍造寺軍占了上風，但後來逐漸被人數眾多的大友軍壓倒，隆信帶著必死的覺悟退回城內。然而大友方的吉弘鑒理此時在陣中卻突然發病，情急之下的宗麟下令暫停佐嘉城的攻擊。四月十五日，毛利軍接近的訊息傳到宗麟陣中，宗麟立即與龍造寺講和，而後回師筑前。
此時毛利軍正在包圍大友方的立花山城，在預知大友回軍後，做好了迎擊的布置，將主力全集中到立花山城附近：吉川元春布陣於立花山北面的水之手，小早川隆景布陣於城南山田，穴戶隆家於西面下原，福原貞俊於東面的尾崎，吉見正賴陳軍原上，同時吉川家臣森脅、山縣、朝枝，小早川家臣椋梨、門田、小泉各自分別在立花山城周圍布陣。毛利在各處也設定了壁障和矢倉等防禦設施，由安藝國眾熊谷信直、香川左衛門衛尉及備後國眾酋崎信景、多賀山久意守備。五月三日，山窮水盡的立花山城開城投降。
五月五日，大友軍主力三萬人在博多集結，同時豐後國眾戶次玄珊、戶次宗傑、佐伯惟教、田原親賢、田原親宏、朽綱鑑康、田北鑒重、臼杵新介、清田鎮忠、毛利鎮實、吉弘鎮信、古澤、本城、波多野、矢部、志賀、竹田、田涉、大神、木付、一萬田、野上、梅津、都甲、野原、小野、安心院、姬島、深津、奈須、野津、館脅諸家作為援軍幾乎傾巢出動，豐前、築後、肥後國眾也前來會師。
五月六日，大友方的戶次鑒連攻擊長尾的毛利軍陣地，拉開了合戰的序幕。而後從六日到十三日這七日間，兩軍交鋒四次皆是勝負未分。十八日，毛利軍四萬人渡過多多良川進軍到松原，此時大友家集結了戶次道雪、臼杵鑒速、吉弘鑒理的一萬五千人及豐築國眾二萬餘騎。隨著道雪的法螺響起，大友軍長槍隊與突騎同時向前推進，首當其衝的毛利方酋崎、多賀山兩隊頓時陷入了危機，經兩人的奮戰和激勵才不至於潰散，戰鬥進入拉鋸階段，毛利方鐵炮隊的高效率攻擊終於使大友方出現敗勢，此時仍然冷靜的戶次道雪發現毛利方小早川隊的左翼薄弱，便立即命令自己最珍愛的八百名鐵炮手朝那個方向集中射擊，而後道雪親自拔刀殺向小早川隊，戶次諸家臣也隨之一涌而上，遭受了一番猛攻之後，小早川向後敗退，此時大友其它諸軍也發動了全面進擊，一時間軍鼓與法螺大作，聲勢驚天動地，最終毛利全面向立花山城方向敗退。此即毛利與大友最激烈的多多良濱合戰。
激烈合戰之後，雙方在筑前各地的作戰進入了膠著狀態，此時老臣吉岡宗歡向宗麟獻上一策，九月宗麟遂由高良山的陣地返回豐後本國。在府內，宗麟招見了亡命大友家多年的大內輝弘，向其託付了此次的奇襲計畫，同時，宗麟還給予輝弘一封由足利將軍發出的關於輝弘繼任大內家督的認可狀。同月，大內輝弘在六百名大友士兵與豐後水軍若林鎮興的百艘軍船護衛下從防長的吉敷郡秋穗浦登入，隨後大內遺臣紛紛加入輝弘向山口城進軍的隊伍，很快這支軍隊就達到了三千人，並在十月十二日奪回了高嶺城。另一方面在出雲，尼子氏遺子尼子勝久由山中鹿之介擁立，接受宗麟的援助後，集結了五千人向月山富田城進軍。同一時期，大友水軍在若林鎮興的指揮下多次襲擊毛利的補給港與運輸線，給毛利後的補給遭成了巨大危脅，毛利手下的著名將領市川經好就是在此期間與大友水軍的一次海戰中戰死。
收到領內大亂的訊息，毛利元就的表情只能用愕然一詞來形容。當元就下令立花山城附近的吉川元春與小早川隆景撤退後，已是老淚縱橫，大概他認識到自己時日無多，今生再難有西進九州的機會了。在一個雨雪交加的夜晚，立花山周圍的毛利軍以吉川元春殿後開始撤退，而撤退前夜毛利陣營內刻意將燈火點得通明，以使大友方認為營內一直有人，然而這個計謀卻被大友方的情報網提前得知了，當夜大友軍便追上了撤退中的毛利軍，一戰過後，毛利軍在名島濱到小倉津之間十餘里的路上留下了三千四百九十一具屍體，值得一提的是，當晚大友方的吉弘鎮信部，殺敵一百多人，表現得甚為活躍。
毛利撤退時尚有餘部留守立花山城，十一月九日，城將浦宗勝、桂能登開城，宗麟為表示對元就這個老對手的尊敬，將降將送回毛利領內。同月下旬，因毛利軍撤退而完全喪失鬥志的高橋鑒種開城投降，而後被宗麟沒收領地，移往豐前小倉，領受企救一郡。至此大友與毛利的雌雄對決以宗麟的完勝告終。隨著北九州完全平定，宗麟構築了大友家最大的版圖，領有豐前、豐後、筑前、築後、肥前、肥後及伊予半國，迎來了最鼎盛的時代。
