一、簡介
唑類抗真菌藥物包括咪唑類和三唑類衍生物，通過抑制細胞色素P450依賴酶——14α-羊毛脂醇脫甲基酶（CYP51）阻止真菌細胞膜主要成分麥角甾醇的合成。位於該脫甲基酶活性位點的鐵原卟啉具有典型的單氧合酶活性，能催化羊毛脂醇上14α-甲基的氧化脫除。唑類化合物能與卟啉上的鐵原子結合，通過阻止羊毛脂醇到達該脫甲基酶的活性位點而阻斷真菌麥角甾醇的生物合成途徑，由此導致的麥角甾醇缺失並伴隨14α-甲基化甾醇的蓄積改變了真菌細胞膜的流動性，致使膜相關性酶的活性降低，通透性增加，最終使真菌的生長和複製受到抑制 。
二、研發背景
從1940年第一個抗細菌抗生素青黴素問世以來，抗細菌化學治療取得了顯著進展，相比之下，由真菌感染引起的疾病，特別是深部真菌病，如臟器真菌病或由真菌引起中樞神經系統感染性疾病的治療藥物仍為數較少。1955年，第一個抗真菌抗生素兩性黴素問世，17年後，研發了5-氟胞嘧啶，該藥物引起了人們的廣泛關注，但它對免疫功能低下的真菌感染患者效果不佳。進入20世紀70年代，隨著醫學上對真菌感染的日趨重視，對真菌病診斷的日趨完善，抗真菌藥的研究開發也有了較大的進展。目前世界上有約80多種抗真菌藥用於臨床，這些藥物的活性範圍、作用方式各有特點，根據其化學結構大致可分為6類，即多烯類、嘧啶類、烯丙胺類、嗎啉類，硫代氨基甲酸酯類和唑類抗真菌藥，其中，唑類包括咪唑類和三唑類抗真菌藥 。
三、藥物分類
目前用於抗真菌感染藥物分為三代，其中唑類抗真菌藥有咪唑類和三唑類兩類，咪唑類屬第二代抗真菌藥，三唑類屬第三代抗真菌藥。
1、咪唑類
（1）克霉唑
口服吸收差，不良反應多，臨床上主要用於局部。
（2）咪康唑
口服吸收較差，靜脈使用可引起血栓性靜脈炎，目前臨床上已經較少用於靜脈推注，主要局部用藥治療皮膚念珠菌病、念珠菌外陰陰道炎、體癬、股癬、足癬、花斑癬等。
（3）益康唑
不良反應更為嚴重，臨床僅作為外用藥物，如栓劑、噴霧劑和外用溶液。
（4）酮康唑
系第二代咪唑類抗真菌藥物。為高效、廣譜抗真菌藥，對皮膚癬菌和酵母菌均有效，但對其他真菌無效，可用於治療各種皮膚癬菌病、甲真菌病、念珠菌病、組織細胞質菌病和球孢子菌病等。該藥1978年試用於臨床以來，已用於治療多種真菌感染性疾病，如念珠菌感染、球孢子菌病、副球孢子菌病及組織細胞質菌病等，其中尤以對紅色毛癬菌全身感染、經長期用藥無效的耐灰黃黴素患者有效。是治療淺部真菌感染的首選藥物，對甲真菌病的療效優於灰黃黴素。但目前臨床套用逐步減少，已被伊曲康唑和氟康唑等所取代。
2、三唑類
（1）氟康唑
於1990年在美國上市，是雙三唑類抗真菌藥。通過抑制真菌細胞色素依賴酶，阻止麥角甾醇的合成而使真菌死亡，用於各種真菌感染如隱球菌病、慢性黏膜皮膚念珠菌病和播散性念珠菌病。其口服生物利用度高，藥物相互作用少，有較好的療效，已廣泛用於臨床。氟康唑可治療白細胞減少症和愛滋病患者的慢性黏膜皮膚念珠菌病，無明顯不良反應。氟康唑治療愛滋病患者食管念珠菌病的療效明顯優於酮康唑。此外，氟康唑對花斑癬、甲真菌病、念珠菌陰道炎、念珠菌龜頭炎的療效顯著，是治療某些淺部念珠菌病，手、足、頭、股、體癬及深部真菌感染的有效藥物，尤其是治療各類念珠菌感染的深部、淺部泛髮型真菌病及新生隱球菌病、腦膜炎等的首選藥物，長期大量套用較安全，不良反應少。
（2）伊曲康唑
系新一代三唑類口服抗真菌藥，1992年美國FDA批准上市。是繼酮康唑後又一有效的抗真菌藥，對深部真菌與淺表真菌均有抗菌作用。作用機理為：其可高度選擇性作用於真菌細胞色素P450，使細胞色素P450依賴酶失活，造成14-甾醇聚積，抑制麥角甾醇合成，從而起到抑制和殺死真菌的作用。伊曲康唑已廣泛套用於治療成人各種真菌感染，療效確切，臨床用藥安全性較高。可治療的淺部真菌病包括皮膚癬菌、花斑癬、手足癬、頭癬、糠秕孢子菌毛囊炎等。對深部真菌病，如麴黴、鐮刀菌、著色真菌、孢子絲菌、隱球菌等感染亦有一定療效，但需套用大劑量，長療程，否則無效，甚至產生耐藥。伊曲康唑對免疫低下者預防麴黴感染也有一定作用。臨床不良反應低，即使長療程治療也不會發生嚴重肝中毒。目前，伊曲康唑已成為治療組織細胞質菌病、芽生菌病，以及罕見真菌感染的首選藥。但在兒科臨床套用方面經驗不多，尚缺少兒科用藥的規範劑量。
（3）伏立康唑
繼氟康唑後新合成的三唑類藥，為第二代氟康唑衍生物。作為一種新型抗真菌藥，其抗菌譜廣、抗菌效力強，特別對麴黴有較強活性，可口服或靜脈給藥。伏立康唑抗菌譜廣、藥效強，無論對氟康唑敏感型念珠菌亦或耐藥型念珠菌，均顯示出優於其他抗真菌藥的抗菌活性。該藥僅對克柔念珠菌等少數菌株作用不明顯。目前臨床上主要用於抑制和殺死隱球菌屬、曲菌屬及念珠菌屬，尤其是用於對氟康唑無效的念珠菌感染、對伊曲康唑和兩性黴素B無效的麴黴菌感染和對兩性黴素B耐藥的土黴菌感染等，是臨床治療真菌病的一種新型有效藥物。
（4）泊沙康唑
臨床套用資料缺少。在評估泊沙康唑療效和安全性的標籤開放性、非對照臨床研究中，51例麴黴、念珠菌或鐮刀菌感染患者接受本品的治療後，顯效率達67%。另一項類似臨床研究顯示，49例因真菌侵襲引起中樞神經系統感染的患者經本品治療，顯效率為55%。1例尖端足放線菌致腦膿腫的白血病患者在使用兩性黴素B和伊曲康唑治療的同時加用本品治療12個月，疾病得到遏制。在一項標籤開放性臨床研究中，23例不能耐受其他抗真菌藥或難治的接合菌病患者，使用本品治療，顯效率達70%。
（5）拉夫康唑
有關拉夫康唑的一項Ⅱ期臨床研究顯示，罹患食管念珠菌病的免疫抑制患者服用本品或氟康唑後，兩種藥物的治癒率和安全性無顯著差異。
四、研發展望
隨著免疫抑制劑在臨床套用日益增多，真菌感染的發病率也逐年上升，唑類藥物是抗真菌藥物中具有較好前景的一類，在臨床上得到了廣泛的套用。但唑類藥物對全身各系統有或輕或重的毒性，尤其是肝臟毒性比較普遍。因此，研發高效、低毒的新型三唑類藥物，將是今後一段時間內抗真菌藥物發展的重點 。
