再障貧血概述
再生障礙性貧血（簡稱再障貧血）：是由多種原因引起的骨髓造血功能衰竭的一組綜合病徵。一般表現為貧血、出血、感染、發熱（高燒或低燒），並伴有走路乏力，頭暈等症狀。一、再障貧血的特點：
1、全血細胞減少而出現相應的臨床症狀，如白細胞減少則病人易感染，出現發熱等；紅細胞減少而見心悸、乏力、頭暈等；血小板減少則見出血情況；2、骨髓增生低下，黃髓增加呈脂肪化，而造血組織（紅髓）減少；
3、 一般常用的抗貧血藥治療無效。
二、再障貧血症狀
（一)急性型再障 起病急，進展迅速，常以出血和感染髮熱為首起及主要表現。病初貧血常不明顯，但隨著病程發展，呈進行性進展。幾乎均有出血傾向，60%以上有內臟出血，主要表現為消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有視力障礙）和顱內出血。皮膚、黏膜出血廣泛而嚴重，且不易控制。病程中幾乎均有發熱，系感染所致，常在口咽部和肛門周圍發生壞死性潰瘍，從而導致敗血症。肺炎也很常見。感染和出血互為因果，使病情日益惡化，如僅採用一般性治療多數在一年內死亡。（二）慢性型再障 起病緩慢，以貧血血為首起和主要表現；出血多限於皮膚黏膜，且不嚴重；可並發感染，但常以呼吸道為主，容易控制。若治療得當，堅持不懈，不少患者可獲得長期緩解以至痊癒，但也有部分病人遷延多年不愈，甚至病程長達數十年，少數到後期出現急性再障的臨床表現，稱為慢性再障急變型。
三、再障貧血患者的共同點
：患“再障”後各種血細胞都會下降，淋巴增多，淋巴細胞在70%以上的易患急性再障、發燒、出血。“再障”患者骨髓無造血功能，血色素在6g以下的易輸血維持。輸血的量與病情的轉變有關。患急慢“再障”後，最怕感冒、發燒、爆怒生氣、自然腹瀉、勞累過度、出血。每遇這六種情況，血細胞都會下降。“再障”患者結婚後病情會加重。“再障”不遺傳，不傳染，也不影響生育。
四、再障貧血的一般誘因：
化學因素：砷、奔、鉛中毒等。藥物：氯黴素、合黴素、新諾明、辛苛芬、綠丙嗪、苯巴比妥、安乃近等。
農藥中毒：3911、1059、1605等。
物理因素：電離子輻射、X線輻射、核輻射等。
五、再障貧血實驗室檢查
1、血象全血細胞減少是再生障礙性貧血最主要的特點之一。急性型再障貧血明顯嚴重於慢性型再障，貧血屬正常紅細胞、正常色素型，約半數病人初次就診時血紅蛋白低於6g/dl，最低者可達3g/dl以下。白細胞與中性粒細胞均減少，初診時白細胞計數大多為2000～3000/μl，病重者可在1500/μl 以下；淋巴細胞比例相對增高。中性粒細胞鹼性磷酸酶活性增高。網織紅細胞急性再障貧血＜1％，慢性再障貧血常＞1％。血小板顯著減少，病重者可低於10000/μl。出血時間可延長，血塊回縮不良，束臂試驗陽性。凝血試驗大多正常。
2、骨髓象
有核細胞顯著減少是最主要的發現。
急性型再障貧血，絕大多數患者進行多部位骨髓穿刺檢查，發現骨髓增生不良，粒、紅系細胞減少，非造血紅胞(淋巴細胞、漿細胞、組織嗜鹼細胞及網狀細胞)增多。不易找到巨核細胞，脂肪組織增多。
慢性型再障，胸骨和棘突大多增生活躍，髂骨多增生減低。增生活躍的部位，紅細胞系增多，晚、幼紅細胞的比例增多，巨核細胞明顯減少；增生減低的部位，紅系細胞減少，淋巴細胞比例增多，沒有巨核細胞。骨髓小粒、造血細胞所占的面積比例少於50％，骨髓液中有較多的油滴。
3、骨髓活檢
作骨髓活檢發現，紅骨髓顯著減少，被脂肪組織代替，並可見非造血細胞分布在間質中。
4、其他
血清鐵含量明顯增高，血清轉鐵蛋白飽和度增高，血清未飽和鐵結合力降低，血漿鐵消失時間延長，紅細胞利用率降低，紅細胞內膽鹼脂酶活力正常，而陣發性睡眠性血紅蛋白尿者則顯著減低；抗鹼血紅蛋白約2/3患者有輕度至中度的增高。
作細胞遺傳學檢查發現，多數患者骨髓細胞無染色體異常，先天性再生障礙性貧血時，染色體斷裂與裂隙常常增多；骨髓閃爍照相，可見造血骨髓減少。
六、再障貧血診斷標準
再生障礙性貧血診斷標準一般為三低一高（即白細胞、紅細胞、血小板低；淋巴細胞高）。再障又分急性再障（AAA）和慢性再障（CAA）。急性再障的標準是發病急、貧血、嚴重感染和內臟出血。血常規化驗為血色素（HB）下降快，網織細胞＜1％，血小板（PLT）＜2萬。骨髓象三系造血細胞明顯減少，淋巴系統高。非造血細胞增多（淋巴細胞、漿細胞、網狀細胞、肥大細胞）。
慢性再障標準是：全血細胞減少，網織紅細胞減少，形成三低一高。非造血細胞增多，巨核細胞減少。骨髓象是三系或二系減少，至少一個部位增生不良，非造血細胞增多，巨核細胞明顯減少，晚幼紅增多。
七、再障貧血的治療
包括病因治療、支持療法和促進骨髓造血功能恢復的各種措施。慢性型一般以雄激素為主，輔以其他綜合治療，經過長期不懈的努力，才能取得滿意療效，不少病例血紅蛋白恢復正常，但血小板長期處於較低水平，臨床無出血表現，可恢復輕工作。急性型預後差，上述治療常無效，診斷一旦確立宜及早選用骨髓移植或抗淋巴細胞球蛋白等治療。（一）支持療法 凡有可能引起骨髓損害的物質均應設法去除，禁用一切對骨髓有抑制作用的藥物。積極做好個人衛生和護理工作。對粒細胞缺乏者宜保護性隔離，積極預防感染。輸血要掌握指征，準備做骨髓移植者，移植前輸血會直接影響其成功率，尤其不能輸家族成員的血。一般以輸入濃縮紅細胞為妥。嚴重出血者宜輸入濃縮血小板，採用單產或HLA相合的血小板輸注可提高療效。反覆輸血者宜套用去鐵胺排鐵治療。
（二）雄激素 為治療慢性再障首選藥物。常用雄激素有四類：①17α-烷基雄激素類：如司坦唑（康力龍，Stanozolone）、甲氧雄烯醇酮、羥甲烯龍（oxｙmetholonE）、氟甲睪酮（fluoxｙmetholonE）、大力補（Dianabol）等；②睪丸素酯類：如丙酸睪酮、庚酸睪酮、環戊丙酸睪酮、十一酸睪酮（安雄）和混合睪酮酯（丙酸睪酮、戊酸睪酮和十一烷酸睪酮）又稱"巧理寶"；③非17α-烷基雄激素類：如苯丙酸諾龍和葵酸諾龍等；④中間活性代謝產物：如本膽脘醇酮和達那唑（Danazol）等。睪酮進入體內，在腎組織和巨噬細胞內，通過5α-降解酶的作用，形成活力更強的5α-雙氫睪酮，促使腎臟產生紅細胞生成素，巨噬細胞產生粒巨噬細胞集落刺激因子；在肝臟和腎髓質記憶體在5β-降解酶，使睪酮降解為5β-雙氫睪酮和本膽烷醇酮，後兩者對造血幹細胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。因此雄激素必須在一定量殘存的造血幹細胞基礎上，才能發揮作用，急性、嚴重再障常無效。慢性再障有一定的療效，但用藥劑量要大，持續時間要長。丙酸睪丸酮50～100Mg/d肌肉注射，康力龍6～12mg/D口服，安雄120～160mg/d口服，巧理寶250mG每周二次肌肉注射，療程至少6個月以上。國內報告的有效率為34．9％～81％，緩解率19％～54％。紅系療效較好，一般治後一個月網織紅細胞開始上升，隨後血紅蛋白上升，2個月後白細胞開始上升，但血小板多難以恢復。部分患者對雄激素有依賴性，停藥後復發率達25％～50％。復發後再用藥，仍可有效。丙酸睪酮的男性化副作用較大，出現痤瘡、毛髮增多、聲音變粗、女性閉經、兒童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水鈉瀦留。丙睪肌注多次後局部常發生硬塊，宜多處輪換注射。17α烷基類雄激素男性化副反應較丙睪為輕，但肝臟毒性反應顯著大於丙睪，多數病人服藥後出現谷丙轉氨酶升高，嚴重者發生肝內膽汁瘀積性黃疸，少數甚至出現肝血管肉瘤和肝癌，但停藥後可消散。
（三）骨髓移植 是治療幹細胞缺陷引起再障的最佳方法，且能達到根治的目的。一旦確診嚴重型或極嚴重型再障，年齡＜20歲，有HLA配型相符供者，在有條件的醫院應首選異基因骨髓移植，移植後長期無病存活率可達60％～80％，但移植需儘早進行，因初診者常輸紅細胞和血小板，這樣易使受者對獻血員次要組織相容性抗原致敏，導致移植排斥發生率升高。對確診後未輸過血或輸血次數很少者，預處理方案可用環磷醯胺每天50mg/kG連續靜滴4天。國內已開始套用異基因骨髓移植治療嚴重再障，並已有獲得成功報導。凡移植成功者則可望治癒。胎肝細胞懸液輸注治療再障國內已廣泛開展，有認為可促進或輔助造血功能恢復，其確切的療效和機理尚有待於進一步研究。
（四）免疫抑制劑 適用於年齡大於40歲或無合適供髓者的嚴重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白（ATG）和抗淋巴細胞球蛋白（ALG）。其機理主要可能通過去除抑制性T淋巴細胞對骨髓造血的抑制，也有認為尚有免疫刺激作用，通過產生較多造血調節因子促進幹細胞增殖，此外可能對造血幹細胞本身還有直接刺激作用。劑量因來源不同而異，馬ALG10～15mg/（kg?d），兔ATG2．5～4．0mg/（kg?D），共5天，用生理鹽水稀釋後，先皮試，然後緩慢從大靜脈內滴注，如無反應，則全量在8～12小時內滴完；同時靜滴氫化考的松，1／2劑量在ALG／ATG滴注前，另1／2在滴注後用。患者最好給予保護性隔離。為預防血清病，宜在第5天后口服強的松1mg/（kg?d），第15天后減半，到第30天停用。不宜套用大劑量腎上腺皮質激素，以免引起股骨頭無菌性壞死。療效要1個月以後，有的要3個月以後才開始出現。嚴重型再障的有效率可達40％～70％，有效者50％可獲長期生存。不良反應有發熱、寒顫、皮疹等過敏反應，以及中性粒細胞和血小板減少引起感染和出血，滴注靜脈可發生靜脈炎，血清病在治療後7～10天出現。環孢菌素A（CSA）也是治療嚴重型再障的常用藥物，由於套用方便、安全，因此比ALG／ATG更常用，其機理可能選擇性作用於T淋巴細胞亞群，抑制T抑制細胞的激活和增殖，抑制產生ＩL-2和γ干擾素。劑量為10～12mg／（kg?d），多數病例需要長期維持治療，維持量2～5mg/（kg?d）。對嚴重再障有效率也可達50％～60％，出現療效時間也需要1～2月以上。不良反應有肝腎毒性作用、多毛、牙齦腫脹、肌肉震顫，為安全用藥宜採用血藥濃度監測，安全有效血濃度範圍為300～500ng/ml。現代免疫抑制劑治療嚴重型再障療效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有遠期併發症，如出現克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。
（五）中醫藥 治宜補腎為本，兼益氣活血。常用中藥為鹿角膠、仙茅、仙靈脾、黃芪、生熟地、首烏、當歸、蓯蓉、巴戟、補骨脂、菟絲子、枸杞子、阿膠等。國內治療慢性再障常用雄激素合併中醫補腎法治療。
（六）造血細胞因子和聯合治療 再障是造血幹細胞疾病引起的貧血，內源性血漿EPO水平均在500u/L以上，採用重組人EPO治療再障必需大劑量才可能有效，一般劑量是不會取得任何效果。重組人集落刺激因子包括G-CSF、GM-CSF或IL-3治療再障對提高中性粒細胞，減少感染可能有一定效果，但對改善貧血和血小板減少效果不佳，除非大劑量套用。但造血細胞因子價格昂貴，因此目前僅限於重型再障免疫抑制劑治療時的輔助用藥，如套用ALG／ATG治療重型再障，常因出現嚴重粒細胞缺乏而並發感染，導致早期死亡。若該時合併套用rHG-CSF可改善早期粒缺，降低病死率。聯合治療可提高對重型再障治療效果，包括ALG／ATG和CSA聯合治療，CSA和雄激素聯合治療等，歐洲血液和骨髓移植組採用ALG、CSA、甲基強的松龍和rhG-CSF聯合治療，對重型再障有效率已提高到82％。
