化合物簡介
基本信息
中文名稱：依諾肝素鈉;
中文別名：肝素鈉;阿地肝素鈉;肝素鈉鹽;凝血抗素;帕肝素鈉;肝磷脂鈉鹽;達肝素鈉
英文名稱：Heparin sodium
英文別名：SODIUM HEPARIN;SODIUM HEPARINATE;REVIPARIN SODIUM;PORCINE HEPARIN SODIUM;BOVINE HEPARIN SODIUM;ENOXAPARIN SODIUM;HEP, NA, BOVINE;HEP, NA, PORCINE
CAS號：9041-08-1
結構式：
依諾肝素鈉分子量：288.42800
物化性質
| 儲存條件 | 2-8°C |
| 溶解度 | H2O: 50mg/mL, 澄清，微黃液體 |
| 形態 | 結晶 |
| 顏色 | 白色 |
| 穩定性 | 與強氧化劑，強鹼不相容。 |
安全信息
| 危險類別碼 | 36/37/38-42/43 |
| 安全說明 | 22-24-26-36/37 |
| WGK Germany | 2 |
| RTECS號 | MI0850000 |
依諾肝素鈉製備方法
1. 成鹽。 稱取粗品肝素鈉 30g，向其中加入適量純化水溶解，得肝素鈉溶液；稱取苄索氯銨75g，向其中加入純化水溶解，得苄索氯銨溶液。 將苄索氯銨溶液緩慢加入到肝素鈉溶液中，邊加邊攪拌，攪拌均勻後，靜置2小時。 然後用離心機進行離心操作，將離心所得固體用純化水進行洗滌，最後將所得肝素苄索氯銨鹽濕品進行真空乾燥即可得肝素苄索氯銨鹽。
2. .酯化。 向所得的肝素苄索氯銨鹽中加入5倍體積的二氯甲烷，攪拌溶解後再向其中加入肝素苄索氯銨鹽1倍體積的氯化苄，維持溫度 35℃，攪拌反應 24小時，反應結束加入肝素苄索氯銨鹽6倍體積的10%乙酸鈉甲醇溶液， 攪拌10分鐘，靜置4小時，對沉澱進行過濾，將過濾的沉澱用甲醇反覆洗滌兩次得肝素苄酯濕粗品。向肝素苄酯濕粗品中加入肝素苄索氯銨鹽重量3倍體積的8%氯化鈉水溶液， 攪拌至完全溶解，再加入氯化鈉溶液體積4倍的甲醇，繼續攪拌10分鐘，靜置2小時，過濾重複此操作三次，即得肝素苄酯濕品。將肝素苄酯濕品進行真空乾燥，即可得肝素苄酯。
3. 解聚。 向肝素苄酯中加入其重量20倍體積的純化水，邊攪拌邊溶解，同時升溫至60℃。稱取肝素苄酯重量10%的氫氧化鈉用純化水溶解， 然後緩慢加入到肝素苄酯溶液中，維持溫度60℃，攪拌反應2小時，然後用適量鹽酸調節溶液pH6.0~6.5，將溶液降溫至常溫，得解聚液。 向解聚液中加入適量氯化鈉，使其濃度為10%，攪拌至完全溶解，然後攪拌狀態下加入肝素苄酯重量60倍體積的甲醇， 攪拌均勻後靜置5小時，分離上清即可得依諾肝素鈉濕粗品。
4. 氧化醇沉。 向依諾肝素鈉濕粗品中加入其重量3倍體積的純化水，攪拌至完全溶解，補加純化水，使溶液濃度為20%。 然後加入溶液體積1%的氯化鈉，攪拌下，升溫至35℃，用氫氧化鈉調溶液 pH 至9.5~10.0；再加入溶液體積1%的過氧化氫（濃度為30%），維持溫度、pH，氧化8小時，得氧化液。 將氧化液經0.45μm 濾芯過濾，用鹽酸調 pH6.0~6.5，攪拌狀態下，加入濾液體積5倍的甲醇，攪拌均勻，靜置5小時，分離上清，即可得依諾肝素鈉氧化醇沉品。
5. 除菌過濾。 向氧化醇沉品中加入適量純化水，使其濃度為25%，攪拌至完全溶解後，將溶液經濾芯過濾。 將除菌過濾液經凍乾機乾燥，粉碎混合後即可得依諾肝素鈉精品。
相關標準
定義
依諾肝素鈉是由豬腸豁膜提取的肝素鈉經酯化後得到的肝素苄基酯鈉衍生物通過鹼裂解生成的低分子量肝素鈉。它由許多複雜的未定性的低聚糖組成。
依諾肝素鈉重均分子量在3800-5000之間，分子量<2000的低聚糖質量百分比在12%-20%之間，分子量2000-8000的低聚糖質量百分比在68%-82%。
鑑別
與低分子肝素鈉測試方法一樣，應達到如下的要求：
依諾肝素鈉重均分子量在3800-5000之間，分子量<2000的低聚糖質量百分比在12%-20%之間，分子量2000-8000的低聚糖質量百分比在68%-82%。
測試
溶液外觀：1.0g溶於10ml水，溶液應澄清，按最接近標準比色液的顏色比較不得超過6號色(相當於中國藥典的1號色)。
pH：1.0g溶於去除二氧化碳的10ml水。pH為6.2-7.7。
特徵吸收：50.0mg溶於100ml的0.01M鹽酸。在231nm波長檢測，折乾後為14-20。
苯甲醇殘留：不超過0.1%(m/m)
鈉含量：折乾後為11.3-13.5。
藥理作用
依諾肝素鈉為低分子量肝素製劑，可使抗凝血因子Ⅹa與Ⅱa活力的比值大於4，從而發揮很強的抗血栓形成功能和一定的溶血栓作用。推薦劑量下總的凝血指標無明顯變化，血小板聚集時間及與纖維蛋白原的結合也無變化。儘管低分子量肝素（LMWH）適用於所有分子量小於8000 Da的肝素片段，但每一片段的效應仍取決於分子量。體外將依諾肝素鈉（分子量為4000～6000 Da）和未分離肝素進行對比的研究顯示，根據各自的分子量，與未分離肝素的作用相比較，依諾肝素鈉對凝血酶的抑制作用降低約5倍。體內研究也顯示皮下套用肝素，激活的部分凝血活酶時間（APTT）顯著長於皮下套用依諾肝素鈉。
藥代動力學
依諾肝素鈉皮下注射的最大效應時間為3～5h，持續時間為24h，生物利用度為92%，這取決於抗凝血因子Ⅹa的活性。動物研究顯示依諾肝素鈉在腎、肝和脾選擇性聚集，分布容積（Vd）為6～7L/kg。其半衰期平均為4.5h（3～6h），老年人為6～7h，腎衰患者平均延長1.7倍。腎臟是依諾肝素鈉排泄的基本途徑，主要通過腎小球濾過。
適應證
1.主要用於預防整形外科和一般外科手術後靜脈血栓的形成和血液透析時體外循環發生的凝血。
2.預防深靜脈血栓形形形成及肺栓塞，治療已經形成的深靜脈血栓。
禁忌證
1.對依諾肝素鈉過敏者。
2.急性細菌性心內膜炎患者。
3.凝血功能嚴重不正常者。
4.血小板缺乏症和體外血小板聚集試驗陽性者。
5.對肝素或肉類製品過敏者。
6.活動性胃、十二指腸潰瘍及腦血管意外（伴全身性血栓者除外）患者。
7.妊娠前3個月內。
注意事項
1.（1）肝功能不全者；（2）尚未控制的高血壓患者；（3）有消化道潰瘍史者。（4）哺乳期婦女。
2.依諾肝素鈉不可與其他注射劑或靜脈輸注液混合。
3.注射的理想部位是患者臥床時前側或背側腹壁中央的皮下組織，注射應左右兩側交替進行。注射前不可推或拉注射活塞，以免劑量不準或注射部位出現血腫。
4.過量注射可引起出血．可用魚精蛋白中和。魚精蛋白1mg可中和依諾肝素鈉1mg抗凝血因子Ⅱa的作用。高劑量的魚精蛋白不能全部中和抗凝血因子Ⅹa（最多60%），但仍可保持其抗血栓形成的作用。
5.依諾肝素鈉不宜肌內注射。鞘內/硬膜外麻醉時使用依諾肝素鈉，可引起長時間或永久性麻痹的脊柱內出血，發生的危險會因術後置留硬膜外導管而增加。仔細監護患者以防發生脊柱和硬膜外出血，發現有神經系統功能障礙，應立即停藥。
6.鑒於不同的低分子肝素並不等效，在同一療程中不使用不同的產品。
7.依諾肝素鈉開瓶後使用時間不宜超過24h。
不良反應
1.依諾肝素鈉可能引起血小板減少，偶見氨基轉移酶及鹼性磷酸酶異常，罕見注射局部淤斑、肝功能異常。
2.有報導使用鞘內硬膜外麻醉或術後留置硬膜外導管的同時注射依諾肝素鈉，可發生脊柱內出血，後者會引起不同程度的神經損傷，包括長期或永久性的麻痹。
用法用量
1.每次1mg/kg，每天2次。靜脈注射：必要時可予負荷劑量30mg靜脈注射。
2.動脈注射：按體重1mg/kg給藥，於動脈導管中注入，可防止體外循環凝血。如患者有嚴重出血危險（特別是在手術前後透析）或有進行性出血症狀時，每次透析可按0.5mg/kg或0.75mg/kg給藥。
與其它藥物的相互作用
與維生素K、抗血小板聚集藥，非甾體抗炎藥及右旋糖酐等並用，易發生相互作用。
不推薦聯合使用下述藥物（合用可增加出血傾向）：
用於解熱鎮痛劑量的乙醯水楊酸（及其衍生物），非甾體抗炎藥（全身用藥），酮洛酸，右旋糖酐40（腸道外使用）。當本品與下例藥物共同使用時應注意：口服抗凝劑，溶栓劑，用於抗血小板凝集劑量的乙醯水楊酸（用於治療不穩定性心絞痛及非Q波心肌梗死），糖皮質激素（全身用藥）。
專家點評
依諾肝素鈉作用與低分子肝素大致相同，但應注意各種LMWH的療效不盡相同。目前多中心試驗只肯定依諾肝素對急性冠狀動脈綜合徵的療效高於普通肝素，而速避凝、達肝素的療效與普通肝素並無差異。LMWH特劑是依諾肝素價格十分昂貴，限制了它在臨床廣泛使用。依諾肝素鈉為低分子量肝素，其分子量在3500～5500之間，可使抗凝血第Ⅹa因子活力/抗凝血第Ⅱa因子活力比值大於4。動物實驗顯示，依諾肝素鈉抗血栓形成作用很強，但引起出血傾向極小。依諾肝素鈉尚能溶血栓，對人體具有持久性抗血栓形成作用。適用於整形外科和一般外科術後預防性治療靜脈血栓形形形成。血液透析時防止體外循環過程發生凝血。
