警示語
椎管內血腫。當實施椎管內麻醉(脊麻和硬膜外麻醉)或椎管穿刺時應注意,使用低分子肝素或肝素類物質預防血栓併發症的病人,有可能引起椎管內血腫,導致長期甚至永久性癱瘓,以上事件很少發生。放置硬膜外導管或反覆硬膜外穿刺,合併使用影響止血功能的藥物,如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、血小板抑制劑或其它抗凝藥物等,血腫發生率可能會更高。此種情況,應監測病人神經損害的症狀和體徵,如發現有可能損傷神經,應緊急處理。醫生在對此類病人實施椎管內干預(麻醉或穿刺)時,應進行利弊權衡。
成份
化學名稱:依諾肝素鈉
化學結構式: http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201704181752240659.png
分子量:3500~5500道爾頓
輔料為甘露醇
性狀
本品為無色至淡黃色的澄明液體。
適應症
預防靜脈血栓栓塞性疾病(預防靜脈內血栓形成),特別是與骨科或普外手術有關的血栓形成。
治療已形成的深靜脈栓塞,伴或不伴有肺栓塞,臨床症狀不嚴重,不包括需要外科手術或溶栓劑治療的肺栓塞。
治療不穩定性心絞痛及非Q波心肌梗死,與阿司匹林合用。
用於血液透析體外循環中,防止血栓形成。
規格
4000AxaIU
用法用量
預防靜脈血栓栓塞性疾病,治療深靜脈栓塞,治療不穩定性心絞痛及非Q波心肌梗死時應採用深部皮下注射給予依諾肝素;血液透析體外循環時為血管內途徑給藥。
本品為成人用藥
禁止肌內注射
取本品1支加入0.4ml生理鹽水或注射用水溶液,製成每毫升注射液含10000AxaIU,相當於100mg依諾肝素鈉。每毫克(0.01ml)依諾肝素鈉約等於100 AxaIU。
皮下注射技術:
根據患者體重調整依諾肝素的注射劑量,注射前需將多餘量排出,而在注射之前無需排出注射器內的氣泡。
預裝藥液注射器可供直接使用。應於患者平躺後進行注射。應於左、右腹壁的前外側或後外側皮下組織內交替給藥。
注射時針頭應垂直刺入皮膚而不應成角度,在整個注射過程中,用拇指和食指將皮膚捏起,並將針頭全部扎入皮膚皺摺內注射。
一般建議
由於肝素有誘導血小板減少症(HIT)的風險,因此治療期間需常規監測血小板計數。
應嚴格遵循推薦劑量或遵醫囑。
· 在外科患者中,預防靜脈血栓栓塞性疾病
當患者有中度血栓形成危險時(如腹部手術),本品推薦劑量為2000 AxaIU (0.2 ml) 或4000 AxaIU (0.4 ml), 每日一次皮下注射。在普外手術中,應於術前2小時給予第一次皮下注射,當患者有高度血栓形成傾向時(如矯形外科手術),本品推薦劑量為術前12小時開始給藥,每日一次皮下注射4000 AxaIU (0.4 ml)。
在蛛網膜下腔/硬膜外麻醉及經皮冠脈腔內成形術時,應特別注意給藥間隔,見特殊警告。
依諾肝素治療一般應持續7至10天。某些患者適合更長的治療周期,若患者有靜脈栓塞傾向,應延長治療至靜脈血栓栓塞危險消除且患者不需臥床為止。在矯形外科手術中,連續3周,每日一次給藥4000 AxaIU是有益的。
· 在內科治療患者中,預防靜脈血栓栓塞性疾病
依諾肝素推薦劑量為每日一次皮下給藥4000 AxaIU (0.4 ml)。依諾肝素治療最短應為6天,直至患者不需臥床為止,最長為14天。
·治療深靜脈栓塞,伴或不伴有肺栓塞,臨床症狀不嚴重
任何不確定的深靜脈血栓應通過適當的檢查儘快確診。
用法和劑量:
依諾肝素可用於皮下每日一次注射150 AxaIU/kg或每日兩次100 AxaIU/kg。當患者為複雜性栓塞性疾病時,推薦每日兩次給藥100 AxaIU/kg。
在體重高於100kg或低於40kg的患者中,依諾肝素的劑量尚無評價。對於體重高於100kg的患者,依諾肝素的療效可能輕微降低。對於體重低於40kg的患者,出血的風險可能增加。對於這些病人必須進行特殊的臨床監測。
深靜脈血栓治療期間:
除非有禁忌,依諾肝素應儘早替換為口服抗凝藥治療。依諾肝素治療應該不超過10天,包括達到口服抗凝藥治療效果所需時間,除非不能達到目的(見4.4部分使用注意事項:血小板監測)。因此應儘早使用口服抗凝藥治療。
· 治療不穩定性心絞痛及非Q波心梗
皮下注射依諾肝素推薦劑量為每次100 AxaIU/kg,每12小時給藥一次,應與阿司匹林同用(推薦劑量:最小負荷劑量為160mg,之後每日一次口服75至325 mg )。
一般療程為2至8天,直至臨床症狀穩定。
· 用於血液透析體外循環中,防止血栓形成
推薦劑量為100 Axa IU/kg。對於有高度出血傾向的血液透析患者,應減量,即雙側血管通路給予依諾肝素50 Axa IU/kg或單側血管通路給予75Axa IU/kg。應於血液透析開始時,在動脈血管通路給予依諾肝素鈉。上述劑量藥物的作用時間一般為4小時。然而,當出現纖維蛋白環時,應再給予50至100 Axa IU/kg的劑量。
不良反應
與其它藥物相同,本品可產生不同程度的不良反應:
- 出血:
相關危險因素:年齡,腎功能損害,體重過低。未遵循治療建議,特別是未能根據體重調整劑量。
使用任何抗凝劑都可產生此反應:有出血傾向的器官損傷,影響凝血的藥物(【注意事項】),腹膜後及顱內出血,某些情況是致命的。出現此種情況時,應立即通知醫師
在蛛網膜下腔/硬膜外麻醉時,使用低分子肝素,極少有椎管內血腫的報導。這些不良事件會造成不同程度的神經損傷,包括長期或永久的癱瘓。(【注意事項】)。
- 皮下注射後注射部位可能血腫。如果沒有遵循推薦的注射方式或沒有使用合理的注射用品可能增加此類風險。部分注射部位瘀點、瘀斑極少報導注射部位出現堅硬炎性結節,幾天后緩解不需停止治療。除非注射部位引起皮膚壞疽(包括不可逆的皮膚損傷)。以上現象通常先出現紫瘢(皮膚小範圍出血)或紅斑(紅色炎性皮疹),滲出及疼痛。應停止治療。
- 局部或全身過敏反應儘管極少出現,也可發生皮膚(皰疹)或全身過敏現象。
- 血小板減少症 (血小板計數異常降低):在極少病例中,發生免疫性血小板減少症伴有血栓形成(靜脈中有凝塊)。在一些病例中,血栓伴有器官梗死(組織缺氧壞死)或肢體缺血(供血不足)。應立即通知醫師
- 可能出現無症狀性和可逆性血小板數量升高。
- 使用本品治療幾個月後可能出現骨質疏鬆傾向(骨脫礦質導致的骨脆症)
- 增加血中某些酶的水平(轉氨酶)
- 曾有出現高鉀血症的報導。
- 由於皮膚高度過敏反應出現罕見血管炎的事件。
當出現任何未提及的不良反應時應立即向醫師或藥師諮詢
禁忌
下列情況禁用本品:
- 對於依諾肝素,肝素或其衍生物,包括其它低分子肝素過敏
- 出血或嚴重的凝血障礙相關的出血(與肝素治療無關的瀰漫性血管內凝血除外)
- 有嚴重的II型肝素誘導的血小板減少症史,無論是否由普通肝素或低分子肝素導致(以往有血小板計數明顯下降)
- 活動性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷
- 臨床顯著活動性出血
- 腦出血
- 由於缺乏相關數據,除需要透析的特殊病例,有嚴重腎功能衰竭患者(測量體重,按Cockcroft公式,肌酐清除率約30ml/min(見【注意事項】))。
對於嚴重腎功能衰竭患者,應使用普通肝素。
- 接受治療性低分子肝素用藥的患者不能行蛛網膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。
本品不推薦用於下列情況:
- 急性大面積缺血性腦卒中,伴或不伴意識障礙。
如果是由於栓塞引起的卒中,不能在事件發生72小時內注射依諾肝素。
無論是腦卒中的病因,梗死面積或臨床嚴重程度,依諾肝素及其他低分子肝素治療劑量的療效尚未建立。
- 輕到中度腎功能損害(肌酐清除率在30-60ml/min)
- 難以控制的動脈高壓
- 急性感染性心內膜炎(一些栓塞性心臟疾病除外)
另外,本品在與藥物合用時需謹慎(見【藥物相互作用】)。
有任何疑問請諮詢醫師或藥師
注意事項
用藥注意事項
在下述情況中應小心使用本品:止血障礙、肝腎功能不全患者,有消化道潰瘍史,或有出血傾向的器官損傷史,近期出血性腦卒中,難以控制的嚴重高血壓,糖尿病性視網膜病變;近期接受神經或眼科手術和蛛網膜下腔/硬膜外麻醉(見【注意事項】)。與所有抗凝藥合用時,可能發生出血(見不良反應)。如果發生出血,應立即查明出血原因並給予適當干預。
· 在老年患者特別是>80歲的患者,未發現預防劑量的低分子肝素引起出血事件增加,而治療劑量時則可引起出血併發症。建議密切觀察。
· 腎功能不全患者:
在套用低分子肝素治療前,需評估腎功能,特別是75歲及以上老年人,主要利用Cockcroft公式以及近期測定的體重確定肌酐清除率(Clcr)評估。
男性患者:Clcr=(140-年齡)×體重/(0.814×血清肌酐),此處年齡單位為“歲”,體重為kg,血清肌酐為μmol/l.對於女性患者,需將此公式結果乘以0.85。當血清肌酐單位為mg/ml時,此數值需乘以8.8。
在腎功能損害的患者,用低分子肝素的暴露量增加導致出血危險性增大,所以在嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率約為30ml/min)需調整用藥劑量,推薦劑量:預防:每日一次2000 AxaIU;治療劑量:每日一次100 AxaIU/kg。
中度及輕度腎功能不全患者,建議治療時嚴密監測。
· 肝功能不全患者:應給予特別注意。
· 低體重患者(女性<45kg,男性<57kg)套用預防劑量的低分子肝素時的暴露量增加,導致出血危險性增大,應嚴密監測。
· 實驗室檢查
- 血小板監測
肝素誘導的血小板減少症(HIT)
治療期間存在出現嚴重的,有時為血栓性,肝素誘導的血小板減少症(主要報導為普通肝素,低分子量肝素較少見)的風險,此主要為免疫源性,稱為II型HIT。
由於存在血小板減少風險,無論因何適應症使用或使用何種劑量,都應進行血小板計數監測。需在給藥前或初始治療後24小時內進行血小板計數,並在治療期間一周監測兩次。
當血小板計數小於100 000/mm3和/或在兩次連續計數間血小板下降達30%-50%,則應懷疑為肝素誘導的血小板減少症。肝素誘導的血小板減少症主要發生在肝素治療5-21天(約在治療10天后為發生高峰期)。
如果既往有肝素誘導的血小板減少症病史,則可能會較早發生,也有在治療21天后發生的少數報導。因此開始治療前,需詳細系統地詢問患者相關病史。而且,當再次使用肝素時,復發血小板減少症的風險可能持續幾年甚至長期。
在所有病例中,肝素誘導的血小板減少症的發生是一個緊急情況,需要專家的建議。
血小板計數明顯的下降(基線值的30%-50%)是一個警告,即使之前血小板計數達到臨界水平。如果觀察到血小板計數的下降,則需對所有病例進行檢查:
1)立即證實血小板計數,
2)如果證實血小板數下降,甚至血小板下降有所增加,在沒有其他明確原因存在時,應中止肝素治療。
為了在體外進行血小板聚集率檢測以及免疫檢查,利用檸檬酸鹽試管採集樣本。但是,在此情況下,立即採取的措施並不是基於體外血小板聚集率或免疫檢查結果,因為只有一些特殊實驗室才能常規做這些檢查,而且最理想也是在幾小時後取得結果。然而,這些檢查對於輔助診斷併發症是必需的,因為如果繼續肝素治療,血栓風險會很高。
3) 預防和治療肝素誘導的血小板減少症相關的血栓併發症。
如果繼續抗凝治療是必須的,則需將肝素替換為其他類別的抗凝藥物,如達那肝素鈉或水蛭素,但無論治療還是預防的劑量均需個體化。
- 肝素替換為口服抗凝藥
臨床觀察和實驗室檢查將加強口服抗凝藥療效的監測。
由於口服抗凝治療達到最佳療效前有段間隔期,因此肝素治療應繼續按固定劑量治療,目的是在兩次連續檢查期間,國際標準化比值(INR)值保持在預期的治療範圍。
- 抗Xa因子活性的監測
由於很多臨床研究顯示,根據體重調整低分子肝素劑量,其療效在實驗室並沒有特別的監測,用於低分子肝素治療有效性評價的實驗室檢查尚未建立。但是,實驗室檢查,如抗Xa因子活性的監測,也許在某些臨床存在用藥過量危險時,對於出血風險的管理有一定的作用。
這些情況主要發生在低分子肝素用於治療時以下患者的給藥:
1)輕到中度的腎功能衰竭患者(按Cockroft公式計算,肌酐清除率約30ml/min到60 ml/min)。由於低分子肝素不同於普通肝素,主要是通過腎臟清除,任何腎功能衰竭疾病均能導致相對用藥過量(【禁忌症】);
2)體重過高或過低(消瘦甚至惡病質,肥胖);
3)不明原因的出血。
相反,如果低分子肝素治療遵循治療建議(特別是治療療程),在預防性用藥或血液透析時可不推薦實驗室監測。
為確定重複給藥後可能存在的肝素累積效應,建議如果可以,在血藥濃度高峰採集血樣(根據收集的數據)例如每天兩次皮下注射時,在第三次注射後約4小時採集。
通過重複Xa 因子活性以確定血肝素水平,如每隔2到3天檢查一次,需根據個別情況和前次測定結果,可能需考慮調整低分子肝素劑量。
每種低分子肝素以及每種給藥方式不同其抗Xa因子活性不同。
根據收集的數據,在依諾肝素100AxaIU/kg每天兩次注射的第7次注射後4小時,測定平均值(±標準差)為1.20±0.17 AXaIU/ml。
在臨床實驗期間的抗Xa-活性測定的平均值是利用螢光法測定(醯胺分解法)測定的。
- 活化部分凝血活酶時間(aPTT)
一些低分子肝素中度增加aPTT,由於未建立臨床相關性,採用該檢測進行治療效果監測是沒有意義的。
以下情況需進行治療監測:
1)肝功能不全
2)胃腸道潰瘍史或任何其它器官可能出血的損傷,
3)脈絡視網膜血管疾病
4)大腦或脊髓手術後
5)腰椎穿刺:主要是考慮可能有脊髓出血風險,因此儘可能延期
6)與影響凝血的藥物合用(見【藥物相互作用】)
在所有病例中,都應嚴格遵守醫囑
特殊警告:
禁止肌內給藥
遠離兒童放置
由於生產過程、分子量、抗Xa活性及劑量等不同,不同的低分子肝素不可互相替代使用。
應特別注意並遵守相應產品的使用方法。當有肝素誘導的血小板減少症病史的患者使用本品時,應特別小心。
· 出血風險
必須遵循推薦用藥方法(治療劑量和治療療程)。未完全遵循這些建議將有可能導致出血,特別是在具有高風險的患者中(老年人,伴腎功能衰竭患者,等)。
曾有報導以下的嚴重出血事件:
-老年受試者,特別是存在由於年齡相關的腎功能損傷。
-腎功能衰竭患者
-體重低於40kg。
-治療時間超過了推薦的平均10天療程。
-沒有遵循推薦的用藥方法(特別是治療時期及在治療時沒有根據體重進行劑量調整)
-與增加出血風險的藥物合併用藥(見【藥物相互作用】)
需對老年患者和(或)合併有腎功能衰竭患者以及治療期延長超過10天的患者進行嚴密監測。
檢測藥物蓄積時,需在某些情況下測定抗Xa活性。
· 肝素誘導的血小板減少症風險(HIT):
套用低分子肝素治療(治療劑量或預防劑量)患者出現以下血栓併發症時:
-所治療的血栓加重
-靜脈炎
-肺栓塞
-下肢急性缺血
-或心肌梗死或缺血性腦卒中
應懷疑出現肝素誘導的血小板減少症並緊急檢查血小板計數
· 蛛網膜下腔/硬膜外麻醉:
與其它抗凝劑相同,在蛛網膜下腔/硬膜外麻醉中,同時使用低分子肝素,有椎管內血腫導致長期或永久性癱瘓的報導。當使用本品劑量低於每日一次4000 AxaIU時,以上事件非常罕見。當術後保留硬膜外導管時,可能增大出現上述症狀的危險。須進行神經學監測。外傷或反覆穿刺也可增加以上事件的發生。應於使用低分子肝素每日劑量低於4000 IU, 10-12小時後或較高劑量(100 Axa IU/kg 每日兩次或150 Axa IU/kg每日一次),24小時後拔除導管。
應於導管拔除2小時後再次給藥。應加強警惕並進行神經學監測。如緊急診斷為神經性血腫,治療應包括脊髓減壓。
· 心臟瓣膜修復手術
在此類患者中沒有足夠的使用低分子肝素預防血栓形成的安全性及有效性研究資料。在此類患者中,不建議使用本品。
·冠脈血管成形術
在不穩定心絞痛,非Q波型心肌梗死以及ST段抬高的急性心肌梗死患者,在冠脈血管成形術期間為了將出血風險降到最低,應嚴格遵循推薦的依諾肝素注射液給藥間隔。在冠脈血管成形術後血管穿刺部位的止血是非常重要的。如果使用了封堵器,可立即拔除鞘管。如果是人工壓迫止血法,則需在最後一次皮下或靜脈注射依諾肝素後6小時後拔除鞘管。如果持續進行依諾肝素治療,則下一次給藥應在鞘管拔除6至8小時以後。需觀察穿刺部位有無出血和血腫跡象。
須在醫師指導下使用本品
未向醫師諮詢不可擅自停藥
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
動物實驗研究並沒有關於依諾肝素致畸的證據。
由於在動物中沒有任何致畸性,預期在人群中也沒有類似效應。目前,在兩種系間比較研究發現對人類有致畸作用的物質被證實對動物也有致畸作用。
目前對於依諾肝素妊娠期期間注射治療劑量,還沒有足夠的臨床研究數據確定其可能致畸或具有胎兒毒性。
目前作為預防並不推薦妊娠期間使用治療劑量的依諾肝素。
在套用低分子肝素治療期間不應進行蛛網膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。
在人類,尚無本品可通過胎盤屏障的證據,妊娠期婦女僅在醫師認為確實需要時才可使用。
哺乳
由於新生兒原則上不可能進行本品胃腸道吸收,因此哺乳期婦女使用依諾肝素治療並無禁忌。
但哺乳期婦女接受本品治療時應停止哺乳。
兒童用藥
由於沒有獲得相關兒童用藥數據,所以不推薦兒童套用低分子肝素。
老年用藥
由於老年患者腎功能減弱, 本品的清除半衰期略延長。只要腎功能仍在正常範圍之內(如輕度減弱),預防性用藥時老年患者無需調整劑量或每日用藥次數。
對於75歲及以上老年患者,需在最初套用低分子肝素治療前利用Cocrkroft 公式評價腎功能(見【注意事項】)。
伴有輕度到中度腎功能受損患者(即肌酐清除率>30ml/min):
在某些病例,用治療劑量的依諾肝素時,為了防止用藥過量需要監測循環中抗Xa因子的活性(見【注意事項】)。
藥物相互作用
為了避免藥物間可能產生的相互作用,須將正在使用的藥物告知醫師或藥師。
某些藥物或治療類別可能增加高鉀血症的發生率:
鉀鹽,保鉀利尿藥,轉換酶抑制劑,血管緊張素II抑制劑,非類固醇類抗炎藥,肝素(低分子肝素或普通肝素),環孢素以及他克莫司,甲氧苄啶。
與以上藥物合用時有潛在風險。
不推薦聯合使用下述藥物 (合用可增加出血傾向):用於解熱鎮痛抗炎劑量的乙醯水楊酸 (及其衍生物),非甾類抗炎藥 (全身用藥),右旋糖酐40 (腸道外使用)。
當本品與下列藥物共同使用時應注意:口服抗凝劑,糖皮質激素(全身用藥)。
需要慎用的合併用藥:抗凝劑,阿昔單抗,用於抗血小板凝集劑量的乙醯水楊酸(用於治療不穩定性心絞痛及非Q波心肌梗死), 貝拉普羅,氯吡格雷,依替巴肽,依洛前列素,噻氯匹定,替羅非班。
藥物過量
- 意外的過量皮下注射本品有導致出血併發症的可能。
假如出血,某些患者可能需使用魚精蛋白硫酸鹽治療,但需考慮以下因素:
·其療效遠低於其用於普通肝素過量時的療效。
·由於不良反應(特別是過敏性休克),魚精蛋白硫酸鹽的利益/風險比率應在使用前詳細評估。
魚精蛋白給藥量依賴於:
· 注射的肝素劑量(如果上次給予依諾肝素在8小時內,魚精蛋白100抗肝素單位可中和低分子肝素100AxaIU);
· 注射肝素後的時間:
- 如果依諾肝素鈉給藥後8小時以上或需要再次注射魚精蛋白時,則每100AxaIU的依諾肝素鈉需給予魚精蛋白50 抗肝素單位。
- 如果依諾肝素鈉注射後12小時以上,則不需要注射魚精蛋白。
這些建議主要針對腎功能正常接受重複給藥的患者。
通過緩慢靜脈注射魚精蛋白(硫酸鹽或鹽酸鹽)產生中和作用。但是,抗Xa 活性並不能完全被中和。而且,由於低分子肝素的藥代動力學特點,中和作用是短暫的,因此可能需要將計算出的魚精蛋白總劑量在24小時分多次注射(2到4次)。
- 原則上,即使是大劑量低分子肝素在服用後也不會出現嚴重後果(沒有事件被報導),主要原因是低分子肝素經胃腸道吸收非常低。
應告之醫師用藥情況以防過量或毒性反應。
藥理毒理
藥理治療分類: 抗血栓形成藥。
-依諾肝素是一種低分子肝素,它將標準肝素的抗血栓和抗凝活性分開。主要特點是相對於抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性,其抗Xa活性更高。對於依諾肝素,這兩種活性比值是3.6.
-預防劑量,其不會明顯影響aPTT。
-治療劑量,在活性峰值時,其可以將aPTT時間比對照時間延長1.5到2.2倍。aPTT時間延長反映了殘留的抗凝血酶活性。
目前尚無在動物中進行的長期研究表明依諾肝素潛在的致癌作用。
在Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗、人類淋巴細胞染色體畸變試驗等體外試驗,以及大鼠骨髓染色體畸變試驗等體內試驗中,均未發現依諾肝素具有致突變作用。
皮下給予每日最多20 mg/kg的依諾肝素並不影響雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力。在懷孕大鼠和兔中每日皮下給予最多30 mg/kg的依諾肝素進行致畸研究,未發現依諾肝素的致畸作用或胎兒毒性。
在給予大鼠和狗每日15 mg/kg依諾肝素,共13周皮下注射的毒性研究中,以及在給予大鼠和猴每日10 mg/kg依諾肝素,共26周皮下和靜脈注射的毒性研究中,除了抗凝作用外,均未發現不良反應。
藥代動力學
依諾肝素的藥代動力學參數是分別在單次和重複皮下注射推薦劑量,以及隨之單次靜脈注射推薦劑量時,通過對血漿抗Xa和抗IIa活性的時間測定而評估的。
生物利用度
經皮注射依諾肝素能迅速並幾乎完全被吸收(幾乎100%)。血漿活性峰值是在給藥後3到4小時之間。血漿活性峰值(用Axa IU單位表示)在預防劑量時為0.18±0.04(給藥2000 AxaIU後)和0.43±0.11(給藥4000AxaIU後),治療劑量時為1.01±0.14(給藥10000AxaIU後)。
靜脈注射3000AxaIU後,隨之每隔12小時皮下注射100 AxaIU/kg,將導致首個抗Xa因子的峰值水平為1.16 AxaIU/ml(n=16),平均暴露水平接近穩態的88%。在治療的第二天達到穩態水平。
依諾肝素藥代動力學特性顯示在推薦劑量範圍內為線性特點。組間以及組內患者間變化很低。在健康志願者進行重複每天一次皮下注射4000 AxaIU,在給藥後第2天達到穩態水平,並且平均依諾肝素活性高於單次給藥後達到穩態水平約15%。單次給藥藥代動力學可預估穩態下依諾肝素活性水平。在每天兩次重複皮下注射100 AxaIU/kg 後,在第3天和第4天達到穩態水平,同時平均暴露水平高於單次給藥約65%,最大和最小抗Xa活性分別為1.2和0.52 AxaIU/ml。根據依諾肝素鈉藥代動力學特點,可估計出穩態下的差異以及治療範圍內的差異。在皮下注射後,血漿抗IIa活性低於抗Xa活性10倍。平均最大抗IIa活性約在皮下注射後3到4小時,每天兩次重複皮下注射100AxaIU/kg 劑量後其活性為0.13 AIIa IU/ml。
當依諾肝素和溶栓藥物合用時,未發現藥代動力學間相互作用。
-分布:
依諾肝素抗Xa活性分布容積約5升,接近於血液容積。
-代謝:
依諾肝素主要是經肝臟代謝(脫硫作用;解聚作用)。
-清除:
皮下注射給藥,低分子肝素的表觀抗Xa活性清除半衰期高於普通肝素。依諾肝素清除方式為單相的,單次皮下注射後半衰期約為4小時,重複給藥後半衰期約為7小時。
低分子肝素中,抗IIa活性血漿衰減快於抗Xa活性。
依諾肝素以及其代謝產物是通過腎臟(不飽和機制)以及膽汁途徑清除。
包括抗Xa活性分子的腎臟清除占給藥劑量的10%,腎臟總的活性和非活性成分排泄率占給藥劑量的40%。因腎臟功能隨年齡減退,老年患者的清除率也降低。在嚴重腎功能不全的患者中(清除率<30ml/分), 多次每日一次皮下注射給藥4000 AxaIU時AUC顯著增加。在單一給藥時,其清除率與透析時相同。
貯藏
密閉,陰涼處保存。
包裝
低硼矽玻璃管制注射劑瓶,2支/盒
有效期
18個月