不良反應
1.本品最嚴重不良反應為高劑量時可引起癲癇發作和周圍神經病變,後者主要表現為肢端麻木和感覺異常。某些病例長期用藥時可產生持續性周圍神經病變。
2.其他常見的不良反應有:
(1)胃腸道反應,如噁心、食慾減退、嘔吐、腹瀉、腹部不適、味覺改變、口乾、口腔金屬味等。
(2)可逆性粒細胞減少。
(3)過敏反應,皮疹、蕁麻疹、瘙癢等。
(4)中樞神經系統症狀,如頭痛、眩暈、暈厥、感覺異常、肢體麻木、共濟失調和精神錯亂等。
(5)其他有發熱、陰道念珠菌感染、膀胱炎、排尿困難、尿液顏色發黑等,均屬可逆性,停藥後自行恢復。
禁忌
1、對甲硝唑或毗咯類藥物過敏患者禁用。
2、有活動性中樞神經疾病和血液病患者禁用。
3、孕婦禁用。
4、飲酒者禁用
注意事項
1.致癌、致突變作用:動物試驗或體外測定發現本品具致癌,致突變作用.但人體中尚未證實。
2.使用中發生中樞神經系統不良反應,應及時停藥。
3.本品可干擾丙氨酸氨基轉移酶,乳酸脫氫酶、三醯甘油、己糖激酶等的檢驗結果,使其測定值降至零。
4.用藥期間不應飲用含酒精的飲料,因可引起體內乙醛蓄積,干擾酒精的氧化過程,導致雙硫侖樣反應,患者可出現腹部痙攣、噁心、嘔吐、頭痛、面部潮紅等。
5.肝功能減退者本品代謝減慢,藥物及其代謝物易在體內蓄積,應減量使用,並作血藥濃度監測。
6.本品可自胃液持續清除,某些放置胃管作吸引減壓者,可引起血藥濃度下降。血液透析時,本品及代謝物迅速被清除,故套用本品不需減量。
7.念球菌感染者套用本品,其症狀會加重。需同可時給抗真菌治療。
8.厭氧菌感染並腎動能衰竭患者,給藥間隔時間應由8小時延長至1 2小時。
9.治療陰道滴蟲病時,需同時治療其性伴侶。
10.重複一個療程前,應做白細胞計數。
用藥注意
孕婦及哺乳期婦女用藥
甲硝唑可透過胎盤,迅速進入胎兒循環。動物試驗發現口服給藥對胎仔無毒性,甲硝唑對胎兒的影響尚無足夠和嚴密的對照觀察,因此孕婦禁用。甲硝唑在乳汁中濃度與血中相似,動物試驗顯示本品對幼曩具致癌作用,故哺乳期婦女不宜使用。若必須用藥,應中斷授乳,並在療程結束後24~48小時方可重新授乳。
兒童用藥
兒童應慎用並減量使用。
老年患者用藥
老年人由於肝功能減退,套用本品時藥動學有所改變,需監測血藥濃。
藥物相互作用
1.甲硝唑能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝,加強它們的作用,引起凝血酶原時間延長。
2.與苯妥英鈉、苯巴比妥等誘導肝微粒體酶的藥物合用,可加強本品代謝,使血藥濃度下降,而苯妥英鈉排泄減慢。
3.與西咪替丁等抑制肝微粒體酶活性的藥物合用,可減慢本品在肝內的代謝及其排泄。延長本品的血消除半衰期(t1/2β),應根據血藥濃度測定的結果調整劑量。
4.本品可干擾雙硫侖代謝,兩者合用時患者飲酒後可出現精神症狀,故2周內套用雙硫侖者不宜再用本品。
5.本品可干擾血清氨基轉移酶和乳酸脫氯酶的測定結果,可使膽固醇、三醯甘油水平下降。
藥理毒理
藥理作用
甲硝唑對大多數厭氧菌具強大抗菌作用。抗菌譜包括脆弱擬桿菌屬和其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產氣梭狀芽孢桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。其殺菌濃度稍高於抑菌濃度。甲硝唑的殺菌機制尚未完全闡明,厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。本品的硝基還原成一種細胞毒,從而作用於細菌的DNA代謝過程,促使細菌死亡。耐藥菌往往缺乏硝基還原酶因而對甲硝唑耐藥。人工牛黃具解熱抗炎作用。
毒理研究
未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
藥代動力學
甲硝唑口服吸收良好,生物利用度(F)80%以上。口服0.25g、0.5g和2g後的血藥峰濃度(Cmax)分別為6mg/L、12mg/L和40mg/L,達峰時間(tmax)為1~2小時。廣泛分布於各組織和體液中,且能通過血-腦脊液屏障。唾液、膽汁、乳汁、羊水、精液、尿液、膿液和腦脊液等中藥物的濃度均與同期血藥濃度相近,並都能達到有效濃度。蛋白結合率小於20%。部分在肝臟代謝。代謝物也具有抗菌作用。血消除半衰期(t1/2β)為7~8小時,60%~80%經腎排泄,其中20%為原形,其餘為代謝物(25%為葡萄糖醛酸結合物,14%為其他代謝結合物)。10%隨糞便排泄,14%從皮膚排泄。
藥物過量
甲硝唑最嚴重的不良反應為高劑量時可引起癲癇發作和周圍神經病變。後者主要表現為肢端麻木和感覺異常。某些病例長期用藥時可產生持續周圍神經病變。
含量測定
甲硝唑,取裝量差異項下的內容物,混勻,精密稱取適量(約相當於甲硝唑50mg),置100ml量瓶中,加鹽酸溶液(9→1000)約80ml,微溫使甲硝唑溶解,加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度,搖勻,用乾燥濾紙濾過,精密量取續濾液5ml,置200ml量瓶中,加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A),在277nm的波長處測定吸收度,按CHNO的吸收係數E為377計算,即得。
膽紅素照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅴ D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以甲醇-氯仿-1%磷酸溶液(81:13:6)為流動相,檢測波長為449nm。理論板數按膽紅素峰計算應不低於1500。
對照品溶液的製備 精密稱取膽紅素對照品適量,加氯仿製成每1ml中含膽紅素8ug的溶液,即得。
供試品溶液的製備 取裝量差異下的內容物,研細,精密稱取適量(約相當於人工牛黃50mg),置50ml棕色量瓶中,加氯仿-甲醇-水-鹽酸(90:10:0.3:0.03)混合液約40ml,超聲提取15分鐘,取出,迅速冷卻至室溫,加上述溶劑稀釋至刻度,搖勻,濾過,即得。
測定法 精密量取對照品溶液與供試品溶液各10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算,即得。