苯妥英鈉藥典標準
品名
苯妥英鈉
Bentuoyingna
Phenytoin Sodium
分子式與分子量
C15H11N2NaO2 274.25
來源（名稱）、含量（效價）
本品為5,5-二苯基乙內醯脲鈉鹽。按乾燥品計算，含C15H11N2NaO2應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為白色粉末；無臭，味苦；微有引濕性；在空氣中漸漸吸收二氧化碳，分解成苯妥英；水溶液顯鹼性反應，常因部分水解而發生渾濁。
本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。
鑑別
（1）取本品約1.0g，加水2ml溶解後，加二氯化汞試液數滴，即生成白色沉澱；在氨試液中不溶。
（2）取本品約10mg，加高錳酸鉀10mg、氫氧化鈉0.25g與水10ml，小火加熱5分鐘，放冷，取上清液5ml，加正庚烷20ml，振搖提取，靜置分層後，取正庚烷提取液，照紫外一可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在248nm的波長處有最大吸收。
（3）取本品約150mg，加水20ml使溶解，加3mol/L鹽酸溶液5ml，加三氯甲烷20ml提取，分取三氯甲烷層，用水20ml洗滌三氯甲烷層，取三氯甲烷液，置水浴蒸乾，殘渣置105℃乾燥1小時，殘渣的紅外光吸收圖譜應與苯妥英對照品的圖譜一致（2010年版藥典二部附錄Ⅳ C）。
（4）本品顯鈉鹽的火焰反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。
檢查
取本品0.5g，加新沸過的冷水20ml溶解後，加0.4%氫氧化鈉溶液2ml，溶液應澄清無色。
取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中含10μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的30%。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過2.0%（供注射用）或2.5%（供口服用）（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
取本品2.0g，加水37ml，煮沸溶解後，放冷，加稀鹽酸2.5ml，搖勻，濾過；分取濾液20ml，加酚酞指示液1滴與氨試液適量至溶液顯淡紅色，加醋酸鹽緩衝液（pH3.5）2ml與水適量使成25ml，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第一法），含重金屬不得過百萬分之十。
取本品，加滅菌水20ml溶解後，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ H），應符合規定（供注射用）。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫銨溶液（用磷酸調節pH值至2.5）－乙腈－甲醇（45：35：20）為流動相；流速為每分鐘1.5ml；檢測波長為220nm。取2-羥基-1,2-二苯基乙酮和苯妥英鈉對照品適量，加少量甲醇溶解，用流動相稀釋製成每1ml中含2-羥基-1,2-二苯基乙酮約0.15mg、苯妥英鈉約0.1mg的混合溶液，取20μl注入液相色譜儀，出峰順序為苯妥英鈉與2-羥基-1,2-二苯基乙酮，兩峰間的分離度應符合要求，理論板數按苯妥英鈉峰計算不低於5000。
取本品，精密稱定，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含50μg的溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取苯妥英鈉對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
類別
抗癲癇藥、抗心律失常藥。
貯藏
密封（供口服用）或嚴封（供注射用），遮光保存。
製劑
（1）苯妥英鈉片 （2）注射用苯妥英鈉
版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
二苯乙內醯脲鈉說明書
藥品名稱
二苯乙內醯脲鈉
英文名稱
Phenytoin Sodium , Antisacer,Diphenylhydantoin, Dilantin
別名
苯妥英；二苯乙內醯脲鈉；奇非寧；大侖丁；二苯妥因鈉；大倫丁；二苯乙內醯脲；二苯乙內醯胺鈉；Dilantin；Dihycon Souble；Dilantin Sodium；Phenytoin Sod；Phenytoin
分類
神經系統藥物 > 抗癲癇藥物 > 乙內醯脲類藥
劑型
1.片劑：50mg，100mg；
2.注射劑（粉）：100mg，125mg，250mg。
二苯乙內醯脲鈉的藥理作用
二苯乙內醯脲鈉能穩定發作閾，限制癲癇病灶異常放電的擴散。其作用機制是與電壓依賴性Na+通道結合，並抑制該通道，因而阻止發作活動的高頻放電的擴散。臨床上主要用於強直陣攣性發作、簡單的部分發作和複雜的部分發作。也用於除失神性和肌陣攣性發作外的其他類型的癲癇，如預防控制腦外科手術中或手術後以及頭部外傷導致癲癇發作。靜脈給藥用於控制癲癇持續狀態。控制強直陣攣性癲癇持續狀態時，通常先靜脈注射地西泮控制症狀，隨後靜脈注射二苯乙內醯脲鈉預防復發。此外，二苯乙內醯脲鈉還用於治療三叉神經痛和心律失常，二苯乙內醯脲鈉為Ⅰb類抗心律失常藥物，與利多卡因相似。
二苯乙內醯脲鈉的藥代動力學
二苯乙內醯脲鈉口服吸收較慢，85%～90%由小腸吸收，新生兒吸收甚差；靜脈注射吸收快；肌內注射吸收不完全且不規則。口服片劑的生物利用度約為79%，吸收後分布於細胞內外液，細胞內可能多於細胞外。二苯乙內醯脲鈉主要與白蛋白結合，蛋白結合率為88%～92%，在腦組織內蛋白結合可能還可略高。口服後4～12h血藥濃度達峰值，生物利用度約98%，有效血藥濃度為10～20mg/L。每天口服300mg，7～10天可達穩態濃度。二苯乙內醯脲鈉的半衰期平均為22h。長期服用者，半衰期為15～95h，甚至更長。主要在肝內代謝，代謝物無藥理活性，其中主要為羥基二苯乙內醯脲鈉（約占50%～70%），經腎排泄，鹼性尿時排泄較快。兒童的藥動學較特殊，早產兒的表觀分布容積平均為1.2L/kg，足月產兒為0.8L/kg，且保持恆定達96周。初生兒在三個月內二苯乙內醯脲鈉的蛋白結合率降低，游離二苯乙內醯脲鈉可升高40%，總的血藥濃度維持在6～14mg/L的較低水平，不足月嬰兒的二苯乙內醯脲鈉半衰期顯著延長。
二苯乙內醯脲鈉的適應證
1.用於癲癇全身性強直陣攣性發作、複雜部分性發作（精神運動性發作、顳葉癲癇）、單純部分性發作（局限性發作）和癲癇持續狀態。
2.也用於三叉神經痛、隱性營養不良性大皰性表皮鬆解、發作性舞蹈樣手足徐動症、發作性控制障礙（包括發怒、焦慮、失眠、興奮增強等行為障礙疾患）、肌強直症及三環類抗抑鬱藥過量時引起的心臟傳導障礙等。
3.可用於洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常和對利多卡因無效的心律失常（對室性期前收縮、室性心動過速的療效較室上性心動過速、心房顫動及心房撲動好）、麻醉手術引起的室性心律失常。
4.還可用於輕度高血壓。 可降低輕症高血壓病人的血壓，其療效與利尿劑、心得安、甲基多巴、利血平等相似。
二苯乙內醯脲鈉的禁忌證
1.對二苯乙內醯脲鈉及其他乙丙醯脲類藥物過敏者；
2.阿-斯綜合徵患者；
3.Ⅱ-Ⅲ度房室阻滯、竇房阻滯、竇性心動過緩等患者；
4.低血壓患者。
5.白細胞減少、嚴重貧血者禁用。
注意事項
1.（1）嗜酒者；（2）貧血患者，嚴重感染的危險性增加；（3）心血管病患者，尤其是老年人；（4）糖尿病患者；（5）肝腎功能損害者；（6）甲狀腺功能異常者；（7）駕駛員和操作機械者；（8）孕婦及哺乳期婦女；（9）卟啉病患者。
2.藥物對兒童的影響：由於兒童服用二苯乙內醯脲鈉後有特殊的藥動學，因此兒科患者應經常作血藥濃度測定。臨床上對中毒症狀評定有困難，故一般不首先考慮採用二苯乙內醯脲鈉。學齡前兒童需系統地測定血藥濃度，以決定每天用量和給藥次數，有的兒童需每天15mg/kg以維持治療濃度。由於幼年期間肝臟代謝能力強而快，半衰期較短。峰值期可出現中毒症狀，谷值時血藥濃度又偏低，故應監測血藥濃度，了解波動的詳情。
3.藥物對老人的影響：老年人常見慢性低蛋白血症，治療上合併用藥又較多，藥物間相互作用複雜，故老年人套用二苯乙內醯脲鈉時應慎重，用量宜偏低，並要經常監測血藥濃度。靜脈注射時速度需減慢，2～3min內不超過50mg。老年人較易出現嗜睡，最好在睡前服用。
4.藥物對妊娠的影響：（1）二苯乙內醯脲鈉可通過胎盤，有無致畸性尚不清楚。有報導認為在孕期服用二苯乙內醯脲鈉，可引起嬰兒先天性異常。至於致畸作用是由母體癲癇發作本身還是由用藥所致，仍有爭論。一般認為癲癇發作控制不佳致畸的危險性可能大於用藥的危險性，臨床上凡是用二苯乙內醯脲鈉能夠控制發作的患者，在懷孕期間應當繼續使用，並保持有效的血藥濃度。由於妊娠時二苯乙內醯脲鈉的吸收和代謝會有改變，每月測定一次血藥濃度以確定是否需要增加用量。如發作次數增多，應增加用量，分娩後再重新調整。（2）服用二苯乙內醯脲鈉的孕婦所分娩的新生兒，出現致命性出血的危險性增加（通常在出生後24h內）。二苯乙內醯脲鈉還可使母體維生素K減少，可增加分娩時出血的危險。預防性地在分娩前一個月及分娩時給母親以水溶性維生素K，產後立即給新生兒靜脈注射維生素K，可減少出血的危險。大部分患者，因為妊娠期二苯乙內醯脲鈉的吸收和代謝發生改變，癲癇發生的頻率會升高。對於妊娠婦女應周期性地測定血清二苯乙內醯脲鈉水平，以便將用藥劑量調整到適當的水平。產後每周測一次以決定是否需要減量。
5.藥物對哺乳的影響：二苯乙內醯脲鈉可分泌入乳汁，故一般不主張在用藥期間哺乳。
6.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）由於二苯乙內醯脲鈉的酶誘導作用可使地塞米松的代謝加快，導致地塞米松試驗不準確，故作抑制試驗時需加大地塞米松用量。（2）可使蛋白結合碘的血清濃度降低，而三碘甲狀腺素（T3）值不變，但沒有甲狀腺功能低下的症狀，此現象在套用二苯乙內醯脲鈉1周以上才出現，停藥後可持續7～10天。（3）二苯乙內醯脲鈉可以使血循環中游離甲狀腺素濃度減低，使甲狀腺功能試驗不準確，但基礎代謝不受影響。（4）可使血清鹼性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶升高。（5）可使血糖濃度升高。
7.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）用藥期間須注意檢查血常規（包括血細胞計數和分類）、肝功能、淋巴結、皮膚、血鈣、口腔衛生及牙齦情況、腦電圖、血藥濃度和甲狀腺功能等；（2）靜脈使用二苯乙內醯脲鈉時應進行持續的心電，血壓監測。
8.二苯乙內醯脲鈉注射劑為強鹼性，靜脈注射可致靜脈炎和劇痛，宜用滅菌注射用水稀釋後用。肌內注射可致局部壞死，且吸收不規則，不可用。
二苯乙內醯脲鈉的不良反應
1.可引起眼球震顫、共濟失調、發音不清、神志模糊、行為改變、癲癇發作次數增多、精神改變、眩暈、失眠、短暫的神經過敏、運動性抽搐和頭痛等，常與劑量有關。長期使用還可引起異常的興奮、神經質或煩躁易怒等，有出現累及大部分外周感官的多發性神經病的報導。少數報導指出，二苯乙內醯脲鈉可導致運動障礙，包括舞蹈病、肌張力障礙和撲翼樣震顫。
2.消化系統：長期服藥後可引起噁心、嘔吐、便秘、大便色淡、齒齦增生；罕見眼或皮膚發黃（肝炎或膽汁淤積性黃疸）、食慾減退、嚴重的胃痛等。
3.血液系統：可引起白細胞減少、粒細胞缺乏和全血細胞減少，伴有或不伴骨髓抑制；還可引起巨幼細胞性貧血症、淋巴結病（包括良性淋巴結增生）、假性淋巴瘤、淋巴瘤、霍奇金病；罕見血小板減少（表現為出血或淤斑等）、再生障礙性貧血。
4.心血管系統：靜脈注射過快易致房室傳導阻滯、低血壓、心動過緩、甚至心跳驟停、呼吸抑制。有引起結節性動脈周圍炎的報導。
5.皮膚：常有皮疹反應，包括紅斑、蕁麻疹、痤瘡、麻疹樣反應，有時伴發熱；還可導致脫髮、面部皮膚粗糙、嘴唇增厚；少見但較嚴重的有剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合徵、中毒性表皮壞死松解；罕見血清病。
6.骨骼系統：罕見骨折、骨質異常或生長緩慢（維生素D和鈣代謝紊亂）。
7.泌尿生殖系統：可引起尿色發暗。
8.其他：有引起系統性紅斑狼瘡和致癌的報導。
二苯乙內醯脲鈉的用法用量
1.成人初始劑量為每次50～100mg，每天2～3次，飯後服。必要時間隔7～10天逐漸增加劑量，最大劑量每天500mg。維持量為每天200～500mg，分次服；兒童初始劑量為每天5mg/kg，2～3次分服，維持劑量為每天4～8mg/kg，每天2～3次。
2.用於癲癇持續狀態：成人推薦靜脈注射劑量為10～15mg/kg，以每分鐘不超過50mg的速度緩慢靜脈注射。其後每6～8小時口服或靜脈注射維持量100mg；兒童和新生兒的靜脈注射量為15～20mg/kg，以每分鐘每千克體重不超過1～3mg的速度緩慢靜脈注射。
3.治療三叉神經痛：100～200mg，每天2～3次，飯後服。
4.治療心律失常：每次服100～200mg，每日2～3次。或125～250mg加入5%葡萄糖液20～40ml中，於5～15分鐘內緩慢靜注（每分鐘不超過50mg）。必要時，每隔5～10分鐘重複靜注100mg，但2小時內不宜超過500mg。靜滴時，可用相同劑量溶於5%葡萄糖液100ml中滴注，1日量不超過1000mg。肌註：1日200～400mg。
5.治療高血壓：每次服100mg，1日3次。
藥物相互作用
1.抗凝藥（如香豆素類，噻氯匹定）、磺胺類、西咪替丁、甲硝唑、氯黴素、克拉黴素、異煙肼、吡嗪醯胺、氟康唑、維生素B6、保泰松、氯苯那敏、舍曲林、地昔帕明、奈法唑酮、氟伏沙明、維洛沙秦、氟西汀、舒噻美、右旋哌甲酯、氯巴占、奧卡西平、甲琥胺、苯琥胺、萘咪酮、地爾硫、硝苯地平、替尼酸、尼魯米特等可降低二苯乙內醯脲鈉的代謝，從而增強二苯乙內醯脲鈉的效果和（或）毒性。與香豆素類抗凝藥合用時，開始可增加抗凝效應，但持續套用則可降低。
2.長期套用對乙醯氨基酚的患者使用二苯乙內醯脲鈉可增加肝臟中毒的危險性，而且療效降低。
3.二苯乙內醯脲鈉有肝微粒體酶誘導作用，可加速腎上腺皮質激素（包括糖皮質激素、鹽皮質激素）、促腎上腺皮質激素，雌激素及含雌激素的口服避孕藥、左甲狀腺素、溴芬酸、芬太尼、安非拉酮、環孢素、白消安、紫杉醇、咪達唑侖、氯氮平、哌替啶、沙貝魯唑、帕羅西汀、左旋多巴、卡馬西平、拉莫三嗪、乙琥胺、洋地黃類、非洛地平、尼莫地平、維拉帕米、奎尼丁、美西律、阿伐他汀、辛伐他汀、印地那韋、地拉夫定、多西環素、甲苯達唑、吡喹酮、伊曲康唑、酮康唑等與這些酶有關的藥物代謝，使後者藥效降低。與肝藥酶抑制劑如氯黴素、異煙肼、保泰松等合用時，可增加二苯乙內醯脲鈉血藥濃度。
4.博來黴素、卡鉑、卡莫司汀、長春鹼、氨茶鹼、阿昔洛韋以及含鎂、鋁或碳酸鈣的制酸藥可降低二苯乙內醯脲鈉在胃腸道的吸收，從而降低二苯乙內醯脲鈉的生物利用度。制酸藥應與二苯乙內醯脲鈉相隔2～3h分開服用。此外，二苯乙內醯脲鈉還可使氨茶鹼半衰期縮短，效果降低。
5.二苯乙內醯脲鈉可使血糖升高，與口服降糖藥或胰島素合用時，可能需要注意並調整降糖藥的用量。
6.二苯乙內醯脲鈉可消耗體內的葉酸，但加用葉酸反可降低二苯乙內醯脲鈉的血藥濃度，降低其對癲癇發作的控制作用。
7.長期套用多巴胺的患者，靜脈注射二苯乙內醯脲鈉時可因兒茶酚胺耗竭，引起突發性低血壓和心率減慢，且與二苯乙內醯脲鈉的用量和吸收速度有關，原則上用多巴胺的患者，需用抗驚厥藥時，不宜採用二苯乙內醯脲鈉。
8.二苯乙內醯脲鈉靜脈注射時與利多卡因或普萘洛爾合用，可加強心臟的抑制作用。
9.苯巴比妥、撲米酮、氯硝西泮、地西泮、環丙沙星、流行性感冒病毒疫苗、酚噻嗪等藥可改變二苯乙內醯脲鈉的血藥濃度（可能升高，也可能降低），因此合用時應經常檢測二苯乙內醯脲鈉的血藥濃度。
10.與丙戊酸或丙戊酸鈉、替尼達帕、氯貝丁酯合用時，有對蛋白結合率競爭的作用，應經常監測血藥濃度，並根據臨床情況調整二苯乙內醯脲鈉的用量。
11.與乙醯唑胺合用，可使鈣和磷酸鹽排泄增加，可引起低磷血症和增加產生骨質軟化症的風險。
12.二苯乙內醯脲鈉可增加胺碘酮、苯丙氨酯的代謝，使後者療效降低；但其本身代謝減少，從而增加了毒性，包括共濟失調、反射亢進、眼震和肢體震顫等。
13.二苯乙內醯脲鈉與大量的抗精神病藥或三環類抗抑鬱藥合用，可誘導癲癇發作，中樞神經的抑制可更明顯，需調整二苯乙內醯脲鈉的用量。
14.二苯乙內醯脲鈉可對抗多庫溴銨、哌庫溴銨等非除極肌松藥的神經肌肉阻滯作用。
15.二苯乙內醯脲鈉與貝克拉胺合用，可引起白細胞減少。
16.布洛芬、阿扎丙宗、卡倍西他濱、阿奇黴素可提高二苯乙內醯脲鈉的血藥濃度，出現中毒症狀。
17.氟烷和單胺氧化化酶抑制劑對肝酶系有抑制作用，合用時可增強二苯乙內醯脲鈉的毒性（包括肝毒性），甚至引起肝壞死。
18.順鉑、阿黴素、利福平、利托那韋、氨己烯酸、二氮嗪等可增加二苯乙內醯脲鈉的代謝，從而使後者血藥濃度降低。
19.氯法齊明可增加二苯乙內醯脲鈉的清除，從而使二苯乙內醯脲鈉的血藥濃度降低，效應降低。
20.二苯乙內醯脲鈉可增加多奈哌齊的清除，從而使後者效應降低。
21.二苯乙內醯脲鈉可降低呋塞米在胃腸道的吸收，使後者療效降低。
22.加巴噴丁可使二苯乙內醯脲鈉發生毒性反應的風險增加。
23.與美沙酮合用，可產生美沙酮戒斷症狀。
24.月見草油可降低癲癇發作閾，與二苯乙內醯脲鈉合用時可能使癲癇發作。
25.長期飲酒可減低二苯乙內醯脲鈉的血藥濃度和療效，但服藥的同時大量飲酒則可增加二苯乙內醯脲鈉的血藥濃度。
26.二苯乙內醯脲鈉可加快味素（谷氨酸鈉）的吸收而引起乏力、心悸、頸後麻木等。
專家點評
許多年以來，該藥一直是全面強直陣攣發作及部分發作的首選藥物，其療效肯定、價格不貴，且連續服用相對副反應小易被患者接受。另外，也可用於精神運動性發作，但對肌陣攣發作和失神發作療效差，可增加患者失神發作的頻率。該藥由於個體差異及飽和藥動學特點，用藥需個體化。套用達到控制發作和血藥濃度達穩態後，可改用長效製劑，一次頓服。當前臨床很少使用二苯乙內醯脲鈉治療心律失常。由於其可對抗洋地黃中毒引起Na+-K+交換抑制，故有時用於洋地黃中毒引起快速性心律失常，特別是室性心律失常。
