藥品名稱
Orkambi通用名：依伐卡托Iumacaftor/ivacaftor
給藥途徑：片劑，為口服使用
批准日期：2015年7月2日
NDC：51167-809-01
公司：美國Vertex製藥
用藥指導（中國）：好醫友（Haoeyou）
適應證和用途
ORKAMBI是一種lumacaftor和依伐卡托的組合適用為年齡12歲和以上是對在CFTR基因中F508del突變純合子患者囊性纖維化(CF)的治療。如患者的基因型是未知，應當用一個FDA批准的CF突變試驗檢測CFTR基因的兩個等位基因上突變F508del的存在。
使用的限制：尚未確定在有CF那些對F508del突變純合子患者以外ORKAMBI的療效和安全性。
劑量和給藥方法
在年齡12歲和以上成年和兒童中給藥信息
年齡12歲和以上成年和兒童患者：兩片(各含lumacaftor200mg/依伐卡托125mg)每12小時與含脂肪-食物口服服用。適用含脂肪食物實例包括蛋類，油梨，堅果，黃油，花生醬，乳酪比薩，全奶乳製品(例如全乳，乳酪，和優酪乳)，等。如一例患者丟失一劑和在6小時內記起，患者應服此劑量與含脂肪食物。如超過尋常給藥時間6小時，患者應跳過該劑量和對下一劑量恢復正常時間表。對忘記劑量不應服雙倍劑量。
對有肝受損患者劑量調整
對有輕度肝受損(Child-Pugh類別A)患者無需劑量調整。對有中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者建議在早晨劑量減低至2片和傍晚至1片(lumacaftor600mg/依伐卡托375mg總每天劑量)
尚未在有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)患者進行研究，但期望暴露是較高於有中度肝受損患者。因此，有嚴重肝受損患者在權衡治療風險和獲益後在早晨謹慎使用1片最大劑量(lumacaftor400mg/依伐卡托250mg總每天劑量)，或更低，和在傍晚1片。
對用CYP3A抑制劑患者劑量調整
在早已服用ORKAMBI患者當開始CYP3A抑制劑時無需劑量調整。但是，在當前地服用強CYP3A抑制劑患者開始ORKAMBI時(如，伊曲康唑[itraconazole])，對治療的頭1周，減低ORKAMBI劑量至每天1片(lumacaftor200mg/依伐卡托125mg每天總劑量)。在這個階段後，繼續用推薦的每天劑量。
如ORKAMBI被中斷超過1周和然後當用強CYP3A抑制劑再-開始，治療再-開始的第1周對患者應減低ORKAMBI劑量至每天1片。這個階段後，繼續用推薦每天劑量。
劑型和規格
片：200mglumacaftor和125mg依伐卡托；以粉紅色，橢圓形，膜包衣，固定劑量複合劑片含200mg的lumacaftor和125mg的依伐卡托供應。每片一側印有黑墨汁字元“2V125”和另一側平坦。
禁忌證
無。
警告和注意事項
在有晚期肝病患者中使用
在某些有CF患者在有晚期肝病患者當接受ORKAMBI曾報導肝功能惡化，包括肝性腦病。在有晚期肝病患者和只有如如獲益被期望勝過風險謹慎使用ORKAMBI。如在這些患者中使用ORKAMBI，治療的開始後他們應被嚴密監視和劑量應被減低。
肝相關事件
在有CF接受ORKAMBI患者曾報導相關升高的轉氨酶嚴重的不良反應。在某些情況中，這些升高曾伴隨在總血清膽紅素同時升高。
建議開始ORKAMBI前，治療的第一年期間每3個月，和其後每年評估ALT，AST，和膽紅素。對有ALT，AST，或膽紅素升高史患者，應考慮更頻監視。發生ALT，AST，或膽紅素增加患者應嚴密監視直至異常解決。
在有ALT或AST大於5×正常上限(ULN)當不伴隨升高的膽紅素患者應中斷給藥。在有ALT或AST升高大於3×ULN當伴隨膽紅素升高大於2×ULN患者中也應中斷給藥。轉氨酶升高解決後，考慮恢復給藥的獲益和風險。
呼吸事件
ORKAMBI的開始期間患者與接受安慰劑患者比較更常觀察到呼吸事件(如，胸部不適，呼吸困難，和呼吸異常)。有百分率預測FEV1(ppFEV1)<40臨床經驗患者有限，和建議這些患者治療的開始期間另外監視。
藥物相互作用
CYP3A的底物
Lumacaftor是一種CYP3A的強誘導劑。ORKAMBI的給藥可能減低是CYP3A的底物醫藥產品的全身暴露，它可能減低治療作用。建議不與有敏感CYP3A底物或CYP3A底物與一個狹窄治療指數藥物共同給藥。
ORKAMBI可能實質上減低激素避孕藥的暴露，減低它們的有效性和增加月經-伴隨不良反應的發生率，如，閉經，痛經，月經過多，月經不規則(用激素避孕藥中27%婦女與之比較不用激素避孕藥婦女3%)。當與ORKAMBI共同給藥時激素避孕藥，包括口服，注射劑，透皮，和可植入，應可能不是有效的避孕方法。
強CYP3A誘導劑
依伐卡托是CYP3A4和CYP3A5同工酶的底物。ORKAMBI與強CYP3A誘導劑的使用，例如利福平[rifampin]，顯著減低依伐卡托暴露，可能減低ORKAMBI治療有效性。因此，建議不與強CYP3A誘導劑(如，利福平，聖約翰草)共同給藥。
白內障
用依伐卡托，ORKAMBI的一個組分治療兒童患者中曾報導非先天性晶體混濁病例。雖然在有些病例中存在其他風險因子(例如皮質激素使用和暴露至輻射)，不能除外歸咎於依伐卡托風險的可能性。建議在兒童患者開始ORKAMBI治療進行基線和隨訪眼科檢查。
不良反應
在說明書其他節中更詳細討論以下不良反應：
●在有晚期肝病患者中使用
●肝相關事件
●呼吸事件
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
根據來自有CF的12歲和以上1108例患者，在CFTR基因對F508del突變純合子和接受至少一劑研究藥物的2項雙盲，安慰劑-對照，3期臨床試驗，各有24周治療(試驗1和2)的合併數據ORKAMBI的總體安全性圖形。1108例患者中，49%是女性和99%是高加索人；369例患者接受ORKAMBI每12小時和370例接受安慰劑。
對用ORKAMBI治療患者，由於不良事件永遠終止研究藥物患者的比例為5%和對接受安慰劑患者為2%。
由研究者考慮嚴重的不良反應是否與藥物相關，用ORKAMBI治療患者發生更頻的不良反應包括肺炎，咯血，咳嗽，血肌酸磷酸激酶增加，和轉氨酶升高。這些發生在1%或更低患者。
表1顯示在這兩項雙盲，安慰劑-對照試驗中不良反應發生在≥5%的患者，有CF用ORKAMB治療是在CFTR基因中對F508del突變純合子，其發生也比接受安慰劑患者較高率。
圖一選定不良藥物反應的描述
肝-相關不良反應
在試驗1和2中，轉氨酶(ALT或AST)水平的最高發生率>8，>5，而>3×ULN升高用ORKAMBI治療患者和接受安慰劑患者間相似。接受ORKAMBI的三例患者有肝-相關嚴重的不良反應，包括2例報導為轉氨酶升高和1例為肝性腦病，相比在安慰劑組中沒有。這些三例中，一例有升高的轉氨酶(>3×ULN)伴隨膽紅素升高>2×ULN。ORKAMBI的終止或中斷後，轉氨酶減低至<3×ULN。
在6例患者有事先-存在肝硬化和/或門靜脈高壓症門靜脈高壓症接受ORKAMBI中，在一例患者中觀察到肝功能惡化與增加的ALT，AST，膽紅素，和肝性腦病。該事件發生在開始給藥的5天內和ORKAMBI的終止後解決。
呼吸不良反應
在試驗1和2中，呼吸症狀相關不良反應的發生率(如，胸部不適，呼吸困難，和呼吸異常)在用ORKAMBI治療患者(22%)與接受安慰劑患者(14%)比較更常見。用ORKAMBI治療有較低的治療前FEV1患者這些不良反應的發生率更常見。在用ORKAMBI治療患者，事件的大多數在治療的第一周期間開始。
月經異常
在試驗1和2中，與安慰劑(2%)比較在女性用ORKAMBI治療患者(10%)組合的月經異常性不良反應的發生率(如，閉經，痛經，月經過多，月經不規則)更常見。這些事件在用ORKAMBI治療患者使用激素避孕藥(27%)與不使用激素避孕藥(3%)比較女性子組中更頻發生。
藥物相互作用
其他藥物對Lumacaftor/依伐卡托影響潛能
CYP3A的抑制劑
Lumacaftor/依伐卡托與伊曲康唑，一種強CYP3A抑制劑的共同給藥，不影響lumacaftor的暴露，但依伐卡托暴露增加4.3-倍。由於lumacaftor對CYP3A的誘導作用，在穩態時依伐卡托的淨暴露預計不超出當在缺乏lumacaftor在一個劑量150mg每12小時給予時(依伐卡托單藥治療的批准劑量)。因此，當患者服用ORKAMBI當時開始CYP3A抑制劑無需劑量調整。但是，當ORKAMBI開始時患者服用強CYP3A抑制劑，對治療的第一周減低ORKAMBI劑量至每天1片(lumacaftor200mg/依伐卡托125mg每天總劑量)允許lumacaftor對穩態誘導作用。在這個階段後，繼續用推薦的每天劑量。
強CYP3A抑制劑的實例包括：
● 酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑，泊沙康唑[posaconazole]，和伏立康唑[voriconazole]。
● 泰利黴素[telithromycin]，克拉黴素[clarithromycin]。
當用中度或弱CYP3A抑制劑建議無需劑量調整。
CYP3A的誘導劑
Lumacaftor/依伐卡托與利福平，一種強CYP3A誘導劑的共同給藥，對lumacaftor的暴露影響很小，但減低依伐卡托暴露(AUC)57%。這可能減低ORKAMBI的有效性。因此，建議不與強CYP3A誘導劑共同給藥，例如利福平，利福布丁[rifabutin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，卡馬西平[carbamazepine]，苯妥英鈉[phenytoin]，和聖約翰草。
當與中度或弱CYP3A誘導劑使用時建議無需劑量調整。
對Lumacaftor/依伐卡托影響其他藥物潛能
CYP3A底物
Lumacaftor是一種CYP3A的強誘導劑。Lumacaftor與依伐卡托，一種敏感CYP3A底物的共同給藥，減低依伐卡托暴露約80%。ORKAMBI的給藥可能減低是CYP3A底物醫藥產品的全身暴露，這可能減低醫藥產品的治療作用。
建議ORKAMBI不與敏感CYP3A底物或CYP3A底物有一個狹窄治療指數藥物共同給藥，例如:
●苯並二氮雜卓類[Benzodiazepines]：咪達唑侖[midazolam]，三唑侖[triazolam](考慮對這些苯並二氮雜卓類一個替代).
●免疫抑制劑：環孢素[cyclosporine]，依維莫司[everolimus]，西羅莫司[sirolimus]，和他克莫司[tacrolimus](避免使用ORKAMBI)。
CYP2B6和CYP2C底物
在體外研究提示lumacaftor有thepotential誘導CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19潛能；在體外還曾觀察到CYP2C8和CYP2C9的抑制作用。此外，在體外研究提示依伐卡托可能抑制CYP2C9。因此，ORKAMBI與CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19底物的同時使用可能改變這些底物的暴露。
地高辛[Digoxin]和其他P-gp底物
根據在體外結果顯示P-gp抑制作用和孕烷X受體(PXR)活化，lumacaftor有抑制和誘導P-gp兩方面潛能。
此外，一項臨床研究用依伐卡托單藥治療顯示依伐卡托是一個P-gp的弱抑制劑。因此，ORKAMBI與P-gp底物的同時使用可能改變這些底物的暴露。
監視地高辛血清濃度和滴定調整地高辛劑量得到想要的臨床效應。
抗-過敏劑和全身皮質激素
ORKAMBI可能減低孟魯司特[montelukast]的暴露，可能減低其療效。建議無需調整孟魯司特劑量。套用適當臨床監視，因為當用ORKAMBI共同給藥是合理的。
ORKAMBI的同時使用可能減低潑尼松[prednisone]和甲潑尼龍[methylprednisolone]的暴露和有效性。可能需要一個較高劑量的這些全身皮質激素以求得到想要的臨床效應。
抗生素
ORKAMBI的同時使用可能減低decrease克拉黴素，紅黴素[erythromycin]，和泰利黴素的暴露，它可能減低這些抗生素的有效性。考慮對這些抗生素一個替代，例如環丙沙星[ciprofloxacin]，阿奇黴素[azithromycin]，和左氧氟沙星[levofloxacin]。
抗真菌藥
ORKAMBI的同時使用可能減低伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，和泊沙康唑的暴露和有效性。建議ORKAMBI與這些抗真菌藥不同時使用。密切監視患者對突破真菌感染如這類藥物是必要。考慮一種替代例如氟康唑[fluconazole]。
抗炎藥
ORKAMBI的同時使用可能減低布洛芬[ibuprofen]的暴露和有效性。可能需要一個較高劑量的布洛芬以求得到想要的臨床效應。
抗抑鬱藥
ORKAMBI的同時使用可能減低西酞普蘭[citalopram]，艾司西酞普蘭[escitalopram]，和舍曲林[sertraline]的暴露和有效性。可能需要這些抗抑鬱藥一個較高劑量以求得到想要的臨床效應。
激素避孕藥
ORKAMBI可能減低激素避孕藥暴露，減低有效性。當與ORKAMBI共同給藥激素避孕藥，包括口服，注射劑，透皮，和可植入的，應不是可靠有效避孕方法。
ORKAMBI與激素避孕藥的同時使用增加月經異常事件[見不良反應(6.1)]。避免同時使用除非獲益勝過風險。
口服降糖藥
ORKAMBI的同時使用可能減低瑞格列奈[repaglinide]的暴露和有效性，和可能改變磺脲類[sulfonylurea]的暴露。可能需要劑量調整以求得到想要的臨床效應。建議對二甲雙胍[metformin]無劑量調整。
質子泵抑制劑，H2阻斷劑，抗酸藥
ORKAMBI可能減低質子泵抑制劑例如奧美拉唑[omeprazole]，埃索美拉唑[esomeprazole]，和蘭索拉唑[lansoprazole]的暴露和有效性，和可能改變雷尼替丁[ranitidine]的暴露。可能需要劑量調整以求得到想要的臨床效應。建議對碳酸鈣抗酸藥無劑量調整。
華法林[Warfarin]
ORKAMBI可能改變華法林的暴露。當華法林與ORKAMBI共同給藥需要監視國際標準化比率(INR)。
不需要劑量調整的同時藥物
當ORKAMBI是與以下給予時建議ORKAMBI或同時藥物無劑量調整：阿奇黴素，氨曲南[aztreonam]，布地奈德[budesonide]，頭孢他啶[ceftazidime]，西替利嗪[cetirizine]，環丙沙星，粘菌素[colistimethate]，多粘菌素[colistin]，阿法鏈道酶[dornasealfa]，氟替卡松[fluticasone]，異丙托溴銨[ipratropium]，左氧氟沙星，胰酶，胰脂肪酶，沙丁胺醇[salbutamol]，沙美特羅[salmeterol]，磺胺甲惡唑[sulfamethoxazole]和甲氧苄啶[trimethoprim]，噻托溴銨[tiotropium]，和妥布黴素[tobramycin]。根據代謝和消除途徑，ORKAMBI預計不影響這些藥物的暴露。
在特殊人群中使用
妊娠
致畸胎效應：妊娠類別B.在妊娠婦女沒有ORKAMBI或其個體組分，lumacaftor或依伐卡托的適當和對照良好試驗。在大鼠和兔中進行ORKAMBI，與個體組分lumacaftor和依伐卡托的胚胎胎兒發育研究。
因為動物生殖研究總不是人反應的預測，妊娠期間只有明確需求才應使用ORKAMBI。
Lumacaftor
在大鼠中在人最大推薦劑量(MRHD)的約8倍時(在lumacaftorAUC基礎上在母體口服劑量2000mg/kg/day)Lumacaftor不是致畸胎性。在兔中在MRHD的約5倍時(在一個lumacaftorAUC基礎上在一個母體口服劑量200mg/kg/day)Lumacaftor不是致畸胎性。在妊娠大鼠和兔觀察到lumacaftor的胎盤轉運.
依伐卡托
在大鼠中在MRHD(根據對依伐卡托及其代謝物總和AUCs在母體口服劑量200mg/kg/day)約15倍時依伐卡托不是致畸胎性。在兔中MRHD(在依伐卡托AUC基礎上在母體口服劑量100mg/kg/day)約45倍時依伐卡托不是致畸胎性。在妊娠大鼠和兔中觀察到依伐卡托胎盤轉運。
哺乳母親
Lumacaftor和依伐卡托兩者被排泄至哺乳雌性大鼠乳汁中。Lumacaftor或依伐卡托是可能排泄至人乳汁。沒有人研究lumacaftor和依伐卡托對哺乳-餵養嬰兒的影響。當ORKAMBI被給予哺乳婦女應謹慎從事。
兒童使用
尚未確定ORKAMBI在有CF小於12歲患者的安全性和療效。
老年人使用
CF主要是兒童和年輕成年的疾病。ORKAMBI的臨床試驗沒有包括足夠數量65歲和以上患者已確定他們是否與較年輕患者不同地反應。
肝受損
對有輕度肝受損(Child-Pugh類別A)患者無需劑量調整。建議對有中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者在早晨減低劑量至2片和在傍晚1片(lumacaftor600mg/依伐卡托375mg每天總劑量)。
在有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)患者尚未進行研究，但預計暴露將較高於有中度肝受損患者。因此，在有嚴重肝受損患者在權衡治療的風險和獲益後，謹慎使用最大劑量在早晨1片和在傍晚1片(lumacaftor400mg/依伐卡托250mg每天總劑量)或更低。
腎受損
尚未在有輕度，中度，或嚴重腎受損患者或在腎病終末期患者中研究ORKAMBI。對有輕度至中度腎受損患者無需劑量調整。建議有嚴重腎受損(肌酐清除率低於或等於30mL/min)或腎病終末期患者當使用ORKAMBI謹慎。
有嚴重肺功能障礙患者
3期試驗包括29例接受ORKAMBI患者在基線時有ppFEV1<40。在這個亞組中治療效應與有ppFEV1≥40患者觀察到有可比性。
藥物過量
沒有用ORKAMBI過量的報告。
在一項評價ORKAMBI對心電圖(ECGs)影響試驗中最高重複劑量為lumacaftor1000mg每天1次/依伐卡托450mgq12h給予至49例健康受試者共7天。對lumacaftor600mg/依伐卡托250mg給藥階段和安慰劑比較增加的發生率≥5%報導的不良事件包括：頭痛(29%)，轉氨酶增加(18%)，和全身皮疹(10%)。
對用ORKAMBI過量沒有可供利用的特異性抗毒藥。過量的治療包括一般支持措施包括生命徵象的監視和患者臨床狀態的觀察。
一般描述
在ORKAMBI片中活性成分是lumacaftor，它有以下化學名：3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl}amino)-3-methylpyridin-2-yl]benzoicacid，和依伐卡托[ivacaftor]，一種CFTR增強劑，它有以下化學名：N-(2,4-di-tertbutyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide。對Lumacaftor的分子式是C24H18F2N2O5和對依伐卡托是C24H28N2O3.。對lumacaftor和依伐卡托的分子量分別為452.41和392.49。結構式是：
lumacaftor
lumacaftor分子式依伐卡托
依伐卡托Lumacaftor是一種白色至灰白色粉，是實際上不溶於水(0.02mg/mL)。依伐卡托是白色至灰白色粉是實際上不溶於水(<0.05µg/mL)。
可得到ORKAMBI為一種粉紅色，橢圓形，膜包衣片為口服給藥含200mg的lumacaftor和125mg依伐卡托。每ORKAMBI片含200mg的lumacaftor和125mg依伐卡托，和以下無活性成分：微晶纖維素；羧甲基纖維素鈉；羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯；硬脂酸鎂；聚維酮；和硫酸月桂鈉。片膜包衣含胭脂紅，FD&C藍#1，FD&C藍#2，聚乙二醇，滑石，和二氧化鈦。列印墨水含氫氧化銨，氧化鐵黑，丙二醇，和蟲膠。
臨床藥理學
CFTR蛋白是一個氯化物通道存在於多器官表皮細胞表面。F508del突變導致蛋白錯誤摺疊，引起靶向蛋白降解細胞處置和運輸中缺陷和因此減低在細胞表面CFTR的量。小量F508del-CFTR到達細胞表面是穩定性較低和與野生型CFTR蛋白比較具有低通道開放機率(有缺陷的門控活動)。
Lumacaftor改善F508del-CFTR的構象穩定性，導致成熟蛋白至細胞表面處置和運輸增加。依伐卡托是一個CFTR增強劑通過增強通道-打開機率(或門控)促進在細胞表面CFTR蛋白的氯化物運輸。在體外研究曾顯示lumacaftor和依伐卡托兩者在原代人支氣管表皮培養和窩藏F508del-CFTR突變其他細胞系中直接地作用在CFTR蛋白增加在細胞表面處F508del-CFTR的量，穩定性，和功能，導致氯化物離子運輸增加。在體外反應不一定相當於在體內藥效動力學反應或臨床獲益。
藥效動力學
汗氯化物評價
在一項雙盲，安慰劑-對照，2期臨床試驗在18歲和以上或對F508del突變純合子或雜合子有CF患者中評價對單獨lumacaftor或與依伐卡托聯用相關劑量反應汗中氯化物的變化。在該試驗中，10例患者(對F508del純合子)完成用單獨lumacaftor給予400mgq12h共28天接著添加依伐卡托250mgq12h共另外28天和25例患者(對F508del純合子或雜合子)完成用安慰劑給藥。單獨lumacaftor400mgq12h和安慰劑間治療差別評價為與安慰劑比較從基線至第28天汗氯化物均數變化為-8.2mmol/L(95%CI-14，-2)。Lumacaftor400mg/依伐卡托250mgq12h聯合治療和安慰劑間治療差別評價為與安慰劑比較從基線至第56天汗氯化物均數變化為-11mmol/L(95%CI-18，-4)。汗中氯化物水平減低與肺功能(FEV1)改善間無直接相關。
心臟電生理學
在168例健康受試者一項隨機化，安慰劑-和陽性-對照(400mg莫西沙星[moxifloxacin])，平行，徹底QT研究評價多次劑量lumacaftor600mg每天1次/依伐卡托250mgq12h和lumacaftor1000mg每天1次/依伐卡托450mgq12h對QTc間期的影響。用或lumacaftor600mg每天1次/依伐卡托250mgq12h和lumacaftor1000mg每天1次/依伐卡托450mgq12h劑量組均未觀察到QTc間期有意義的變化。
藥代動力學
健康成年志願者與有CF患者中暴露比較Lumacaftor的暴露(AUC)較高約2-倍。健康成年志願者和有CF患者間依伐卡托的暴露相似。在健康受試者每天2次給藥後，是一般地治療後約7天達到lumacaftor和依伐卡托的穩態血漿濃度，對lumacaftor有一個積蓄比值約1.9。由於lumacaftor的CYP3A誘導作用依伐卡托的穩態暴露是較低於第1天。
圖二吸收
當一個單劑量lumacaftor/依伐卡托與含脂肪食物被給予，lumacaftor暴露為約2倍較高和依伐卡托暴露為約3倍較高於在空腹狀態服用。
多次口服劑量給予lumacaftor與依伐卡托聯合後，跨越範圍劑量200mg每24小時至400mg每12小時lumacaftor的暴露一般地與劑量正比例增加。在進食狀態Lumacaftor的tmax中位(範圍)為約4.0小時(2.0;9.0)。
多次口服劑量給予依伐卡托與lumacaftor聯合後，從50mg每12小時至250mg每12小時範圍，依伐卡托的暴露一般地隨劑量增加。在進食狀態依伐卡托中位tmax(範圍)為約4.0小時(2.0;6.0)。
分布
Lumacaftor是約99%結合至血漿蛋白，主要地與白蛋白。在進食狀態口服給予200mg每24小時共28天至CF患者，表觀分布容積均數(±SD)為86.0(69.8)L。
依伐卡托是約99%結合至血漿蛋白，主要地至α1-酸性糖蛋白和白蛋白。
消除
在CF患者中lumacaftor的半衰期為約26小時。對CF患者Lumacaftor典型的表觀清除率，CL/F(CV)，被估計為238L/hr(29.4%)。在健康受試者中當與lumacaftor給予時，依伐卡托的半衰期為約9小時。對CF患者當與lumacaftor聯用時，依伐卡托典型的CL/F(CV)估計是25.1L/hr(40.5%)。
代謝
Lumacaftor在人中沒有被廣泛地代謝與lumacaftor的大多數在糞中未變化被排泄。在體外和在體內數據表明lumacaftor是主要地通過氧化和糖基化作用代謝。
依伐卡托在人中被廣泛地代謝。在體外和在體內數據表明依伐卡托是主要地被CYP3A代謝。M1和M6是依伐卡托在人中兩個主要的代謝物。
排泄
Lumacaftor的口服給予後，lumacaftor(51%)的大多數在糞中未變化被排泄。lumacaftor及其代謝物在尿中有很小消除(在尿中只回收總放射性的8.6%與0.18%為未變化母體)。
口服給予單獨依伐卡托後，代謝轉化後在糞中消除大多數依伐卡托(87.8%)。在尿中依伐卡托及其代謝物有很小消除(在尿中僅回收總放射性的6.6%)。
特殊人群
小兒年齡人群
以下關於成年和兒童人群間暴露結論是根據群體藥代動力學(PK)分析
兒童患者12至小於18歲
口服ORKAMBI的藥片後，lumacaftor400mg/依伐卡托250mg每12小時，均數lumacaftor(±SD)AUCss為253(68.6)μg/mL*h而相似於均數AUCss在成年患者給予ORKAMBI片，lumacaftor400mg/依伐卡托250mg每12小時。均數依伐卡托(±SD)AUCss為3.84(1.54)μg/mL*h和是相似於均數AUCss在成年患者給予ORKAMBI片，lumacaftor400mg/依伐卡托250mg每12小時。
性別
ORKAMBI的藥代動力學評價是利用來自給予lumacaftor與依伐卡托聯用臨床研究群體PK分析。結果表明對lumacaftor和依伐卡托藥代動力學參數男性和女性間無臨床上相關差別。
腎受損
在有腎受損患者未曾用ORKAMBI進行藥代動力學研究。
肝受損
多次劑量lumacaftor/依伐卡托共10天后，有中度受損肝功能受試者(Child-Pugh類別B，評分7至9)與人口統計參數匹配健康受試者比較，對lumacaftor和依伐卡托兩者有約50%較高暴露(AUC0-12h)和約30%較高Cmax。
在有輕度(Child-Pugh類別A，評分5至6)或嚴重肝受損(Child-Pugh類別C，評分10至15)接受ORKAMBI患者中未曾進行藥代動力學研究。
藥物相互作用研究
用lumacaftor/依伐卡托和其他藥物可能將被共同給藥或藥物常用作對藥代動力學相互作用研究探針進行藥物相互作用研究。
對Lumacaftor/依伐卡托影響其他藥物潛能
Lumacaftor是一種CYP3A的強誘導劑。lumacaftor與依伐卡托，一種敏感的CYP3A底物的共同給藥，減低依伐卡托暴露80%。
依伐卡托是一種弱CYP3A的抑制劑當給予作為單藥治療。Lumacaftor/依伐卡托治療的淨效應是強CYP3A誘導。
根據在體外結果顯示P-gp抑制作用和PXR激活作用，lumacaftor有抑制和誘導P-gp兩者的潛能。一項臨床研究用依伐卡托單藥治療顯示依伐卡托是P-gp的一個弱抑制劑。因此，ORKAMBI與P-gp底物的同時使用可能改變這些底物的暴露。
在體外研究提示lumacaftor有誘導CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19潛能；在體外還觀察到CYP2C8和CYP2C9的抑制作用。在體外研究提示依伐卡托可能抑制CYP2C9。因此，ORKAMBI與CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19底物的同時使用可能改變這些底物的暴露。
對其他藥物影響Lumacaftor/依伐卡托潛能
Lumacaftor暴露不受同時CYP3A誘導劑或抑制劑影響。當與lumacaftor聯合給予時依伐卡托的暴露被同時CYP3A誘導劑減低和被同時CYP3A抑制劑增加。
表3中顯示Theeffectsof共同給藥藥物對lumacaftor和依伐卡托的暴露的影響。
圖三非臨床毒理學
癌發生，突變發生，生育力受損
沒有用ORKAMBI進行致癌性，致突變性，或生育力受損的研究；但是，對個體組分可得到研究，lumacaftor和依伐卡托，如下面所描述。
Lumacaftor
在轉基因Tg.rasH2小鼠中進行一項26-周研究評估lumacaftor的致癌性潛能。在Tg.rasH2小鼠中在雌性和雄性小鼠在lumacaftor口服劑量分別直至1500和2000mg/kg/day未觀察到致癌性證據。
在以下試驗中Lumacaftor對遺傳毒性是陰性：Ames試驗對細菌基因突變，在在中國倉鼠卵巢細胞體外染色體畸變試驗，和在體內小鼠微核試驗。
在雄性和雌性大鼠中在口服劑量1000mg/kg/day(在lumacaftorAUC基礎上分別MRHD的約3和8倍)Lumacaftor對生育力和生殖行為指數沒有影響
依伐卡托
在小鼠和大鼠進行兩年研究評估依伐卡托的致癌性潛能。在依伐卡托口服劑量至分別200mg/kg/day和50mg/kg/day，(根據依伐卡托及其代謝物的總和AUCs，MRHD約等同於3和10倍)時，在小鼠和大鼠未觀察到只腫瘤性的證據。
依伐卡托對遺傳毒性是陰性在以下試驗：Ames試驗對細菌基因突變，在中國倉鼠卵巢細胞在體外染色體畸變試驗，和在體內小鼠微核試驗。
在雄性和雌性大鼠在口服劑量200mg/kg/day(根據依伐卡托及其代謝物總和AUCs，MRHD的約15倍)依伐卡托損害生育力和生殖行為指數。在雌性在200mg/kg/day觀察到動情間期延長增加。當母獸早期妊娠前和期間被給藥。在大鼠在200mg/kg/day(根據依伐卡托及其代謝物的總和AUCs約MRHD的15倍)依伐卡托還增加所有不能存活胚胎雌性數目和減低黃體，植入，和活胚胎。在雄性和雌性大鼠在200mg/kg/day時這些生育力和生殖行為的損傷是被歸咎於嚴重毒性。在口服劑量≤100mg/kg/day(根據依伐卡托及其代謝物的總和AUCs約MRHD8倍)未觀察到對雄性和雌性生育力和生殖行為指數影響。.
動物毒理學和/或藥理學
用伐卡托從產後7-35天在口服劑量水平10mg/kg/day和更高(根據依伐卡托和代謝物總和AUCs對ORKAMBI的依伐卡托組分約MRHD的0.3倍)在給藥的幼年大鼠見到白內障。在老年動物中未曾觀察到這個發現。
臨床研究
劑量範圍
為臨床計畫劑量範圍主要地組成一項雙盲，安慰劑-對照，多-佇列試驗其中包括97例高加索有CF患者(對F508del突變純合子)18歲和以上有一個篩選預測的1秒鐘內用力呼氣量百分比[ppFEV1]≥40。在該試驗中，76例患者(對F508del突變純合子)被隨機化至接受單獨lumacaftor在一天一次劑量200mg，400mg，或600mg或400mgq12h共28天接著加入依伐卡托250mgq12h和27例患者(對F508del突變純合子或雜合子)接受安慰劑。最初28-天lumacaftor單藥治療階段期間，用lumacaftor治療與安慰劑比較顯示ppFEV1一個劑量-依賴減低。對200mg每天1次，400mg每天1次，600mg每天1次，和400mgq12hlumacaftor劑量，與安慰劑比較ppFEV1在第28天從第1天的變化分別為0.24，-1.4，-2.7，和-4.6。添加依伐卡托250mgq12h後，在第56天ppFEV1從第1天的變化與安慰劑比較分別為3.8，2.7，5.6，和4.2。
在這個試驗中還評估汗氯化物。對200mg每天1次，400mg每天1次，600mg每天1次，和400mgq12hlumacaftor劑量，Lumacaftor初始28天單藥治療後，汗中氯化物與安慰劑比較在第28天從第1天的變化分別為-4.9，-8.3，-6.1，和-8.2mmol/L。添加依伐卡托250mgq12h後，與安慰劑比較汗氯化物在第56天時從第1天的變化分別是-5.0，-9.8，-9.5，和-11mmol/L。
這些數據支持在在驗證性試驗中lumacaftor400mg/依伐卡托250mgq12h(ORKAMBI)和lumacaftor600mg每天1次/依伐卡托250mgq12h的評價。
驗證
在對在CFTR基因中對F508del突變是純合子有CF患者中的兩項隨機化，雙盲，安慰劑-對照，24-周臨床試驗(試驗1和2)在1108例臨床上穩定有CF患者其中369例患者接受ORKAMBI每天2次評價ORKAMBI的療效。
試驗1被評價的549例有CF患者是年齡12歲和以上(均數年齡25.1歲)在篩選時ppFEV140-90間[在基線時均數ppFEV160.7(範圍：31.1至94.0)]。試驗2被評價的559例患者年齡12歲和以上(均數年齡25.0歲)在篩選時有ppFEV140-90間[在基線時均數ppFEV160.5(範圍：31.3至99.8)]。患者有有機體例如新洋蔥伯克霍爾德桿菌伯克霍爾德氏菌[Burkholderiacenocepacia]，Burkholderiadolosa，或膿腫分枝桿菌[Mycobacteriumabscessus]定居[colonization]病史，或患者有3個或更多異常肝功能試驗(ALT，AST，AP，GGT≥3×ULN或總膽紅素≥2×ULN)被排除。
在兩項試驗中患者都被隨機化1:1:1接受或ORKAMBI(lumacaftor400mgq12h/依伐卡托250mgq12h；或lumacaftor600mg每天1次/依伐卡托250mgq12h)或安慰劑。患者服用研究藥物與含脂肪食物共24周此外對他們的處方CF治療(如，支氣管擴張劑，吸入性抗生素，阿法鏈道酶[dornasealfa]，和高滲鹽水)。
在兩項試驗中主要療效終點是肺功能變化被在24周時用ppFEV1從基線的絕對變化測量，評估作為在16周和在24周時治療效應的平均數。在兩項試驗中，用ORKAMBI治療導致ppFEV1的統計顯著改善。ORKAMBI和安慰劑間對在24周時ppFEV1從基線的絕對變化治療差別(評估為在16周時和在24周時治療效應的平均數)在試驗1中為2.6百分比點[95%CI(1.2，4.0)](P=0.0003)和在試驗2中為3.0百分比點[95%CI(1.6，4.4)](P<0.0001)。在24周治療期這些變化持續至始至終(圖1)。觀察到ppFEV1中的改善不管年齡，疾病嚴重程度，性別，和地理區域。
實驗1、實驗2圖1.在試驗1和試驗2中每次隨訪時預測的FEV1百分率從基線的絕對變化。
關鍵次要療效變數包括在24周時ppFEV1相對變化，評估作為在16周和24周時治療效應平均數；在24周時BMI從基線絕對變化；在24周時囊性纖維化修訂的呼吸域問卷評分中從基線絕對變化，對有CF患者相關呼吸症狀的一種測量例如咳嗽，痰量，和呼吸困難；實現用16周和24周ppFEV1從基線相對變化均數≥5%患者的比例；和至24周肺加重數。這些試驗的目的，一個肺加重被定義為抗生素治療變化(IV，吸入，或口服)作為4或更多12個事先-指定是竇肺體徵/症狀的結果。
圖四如何供應/貯存和處置
包裝
ORKAMBI(lumacaftor200mg/依伐卡托125mg)是以粉紅色，橢圓形片供應；各片含200mg的lumacaftor和125mg的依伐卡托，在一側用黑墨汁印有“2V125”和另一側平坦，和被包裝如下：112–計數片盒含一個4-周供應(每周4盒7每天泡罩帶有4片每條)。NDC51167-809-01
美國藥房
美國好醫友連鎖藥房提供專科藥物、處方藥物、非處方藥物、藥物配置、藥物注射以及各類非住院患者的藥物分發、諮詢、配送等各項服務。美國是醫藥分開的國家，藥房全部實行嚴格的處方藥與非處方藥分類管理。對處方藥的銷售，必須憑美國醫生（電子/紙質）處方。如今國內患者可以依託科技，實現遠程的病歷互動，由美國醫生根據患者病情開具電子處方，以正規渠道在美國藥房購買到處方藥。
貯存
貯存在20-25°C(68-77°F)；外出允許至15-30°C(59-86°F)[見USP控制室溫]。
患者諮詢資料
忠告患者閱讀FDA-批准的患者說明書(患者資料)。
晚期肝病
告知患者在有晚期肝病患者有些用ORKAMBI治療患者發生肝功能惡化。在這些患者中如使用ORKAMBI，治療的開始後他們應被嚴密監視和劑量應被減低。
肝功能測試異常
告知患者在用ORKAMBI治療患者中曾發生肝功能異常。開始ORKAMBI前，治療第一年期間每3個月，和其後每年將進行血液測試轉氨酶(ALT和AST)和膽紅素。
呼吸事件
告知患者ORKAMBI治療的開始期間更常胸部不適，呼吸困難，和呼吸異常。建議治療的開始期間另外監視有ppFEV1<40患者。
藥物相互作用
要求患者告訴你他正在服用的所有醫藥，包括任何草藥補充物或維生素。建議與敏感CYP3A底物或CYP3A底物與一個狹窄治療指數不共同給藥。
指導患者計畫生育用另外方法因為激素避孕藥將不應是可靠有效避孕方法和當與ORKAMBI共同給藥有月經-相關不良反應的發生率增加。
在患者服用強CYP3A抑制劑(如，伊曲康唑)中，對治療的第一周當開始ORKAMB指導患者減低ORKAMBI的劑量至每天1片。這個階段後，建議繼續推薦每天劑量。
患者應被指導告訴他們的醫生如他們停止ORKAMBI共超過一周而他們還服用一種強CYP3A抑制劑因為在再開始ORKAMBI的劑量將需要減低。治療再-開始第一周ORKAMBI的劑量應被減低至每天1片。這個階段後，繼續用推薦的每天劑量。
肝受損患者
告知有中度肝受損患者(Child-Pugh類別B)減低ORKAMBI劑量至早晨2片和傍晚1片。
如開始ORKAMBI在有嚴重肝受損患者中，權衡治療的風險和獲益後，指導患者服用一個最大劑量1片(lumacaftor200mg/依伐卡托125mg)每12小時，或更低。
給藥
告知患者當與含脂肪食物服用ORKAMBI被機體吸收最佳。一個典型的CF飲食將滿足這個要求。含脂肪食物的實例包括蛋類，鱷梨，堅果，黃油，花生醬，乳酪比薩，全奶乳製品(例如全乳，乳酪，和優酪乳)等。
告知患者如丟失一劑和他們在6小時內記起丟失劑量，患者應與含脂肪食物服用。如在尋常給藥時間超過6小時，患者應跳過該劑量和對下一劑量恢復正常給藥時間表。患者應被告知不要雙倍劑量組成忘記劑量。
白內障
告知患者有些兒童和青少年接受依伐卡托，ORKAMBI的一種組分曾注意到眼晶體的異常(白內障)。建議在兒童患者開始ORKAMBI治療基線和隨訪眼科檢查。
