COX[化學]

環氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX),是前列腺素(PGs)合成所必須的酶，也是PGs合成初始步驟中的關鍵性限速酶。又稱環氧化物水化酶。全稱為環氧化物水解酶，國際分類法編號EC.3.3，2.3，其作用是催化醚水解，專一作用於醚鍵。 該酶可催化各種環氧化物和芳烴氧化物水解。 COX有兩種同工酶COX-1和COX-2。前者為結構型被稱為要素酶或管家酶，主要存在於血管、胃、腎等組織中，國內、外學者普遍認為它產生的PG參與機體正常生理過程和保護功能，如維持胃腸黏膜完整性、調節血小板功能和腎血流；後者為誘導型，是經刺激迅速產生的誘導酶，即由各種損傷性化學、物理和生物因子誘導其產生，進而催化PGs合成參與炎症反應。

理論

20世紀70年代初發現，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是通過抑制促使前列腺素（PG）生成的環氧合酶（COX）的途徑，發揮抗炎作用的，但也由此引出了不良反應。

20世紀90年代初發現，COX有2種同工酶，即COX－1和COX－2.起初普遍認為，COX－1是生理性酶，COX－2是誘導酶或病理性酶。在此基礎上，人們推測，NSAIDs所引起的胃腸反應與抑制COX－1有關，而其抗炎止痛作用則因抑制COX－2所致；並認為以往的NSAIDs因無選擇地對2種COX都抑制，故在臨床上療效和不良反應並存。從上述發現到用之解釋NSAIDs引起的不良反應之謎，這一新概念當時受到廣泛關注，進而促進研究者將以往NSAIDs對2種酶的抑制作用進行了測定，並以COX－2∶COX－1的IC50比值大小來作為判斷某NSAIDs引起胃腸反應的指標，比值越大提示對COX－1的選擇性越大，比值越小提示對COX－2的選擇性越大。如用純化人酶法測定的吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬和萘丁美酮的IC50比值分別為74、7.5、3.13和1.46.

2種同工酶的發現，在90年代初期產生的最大影響莫過於促使人們研製對COX－1無抑制或極少抑制、而對COX－2有高度抑制作用的選擇性COX－2抑制劑?現稱特異性COX－2抑制劑，以試圖達到既抗炎又減少胃腸不良反應的目的。

問題

自1999年以來，第一代特異性COX－2抑制劑即昔布類藥物——塞來昔布和羅非昔布先後在國外和我國上市。據稱，該類新藥對COX－2的抑制作用比對COX－1的抑制作用大100倍，並在治療濃度下不抑制COX－1.一系列研究提示，2種昔布類藥物對類風濕性關節炎（RA）和骨關節炎（OA）患者的療效及總的副作用發生率與對照藥相當，但潰瘍檢出率則明顯低於各自的對照藥，差異有顯著性。

隨著特異性COX－2抑制劑在臨床套用時間的推移，有關該類藥物引起心血管、腎及過敏等的不良反應已引起人們的關注。那么如何解釋特異性COX－2抑制劑引發的臨床新問題呢？

進展

1. COX與炎症：曾認為COX－1不直接參與炎症，現已證明：，COX－1不僅參與炎症並有加重炎症的作用，而COX－2似乎主要參與早期炎症，而在慢性炎症階段反而有抗炎作用。

2. COX與胃腸：動物實驗表明，敲除COX－1基因鼠未出現胃腸生理和病理異常。敲除COX－2基因鼠用吲哚美辛可誘發潰瘍，出現腹膜炎及對實驗性結腸炎的易感性增加。COX－2可增強胃的過繼性細胞保護作用，參與調節胃上皮細胞增生及增強黏膜對應激性損傷的抵抗力。

3. COX與腎：研究表明，在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX－2，並參與腎的發育。敲除COX－1基因的新生鼠腎臟無異常，而敲除COX－2基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發育不良、功能性腎單位減少及有嚴重腎病變，給犬靜脈注射特異性COX－2抑制劑可引起明顯的劑量相關的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及腎小球濾過率下降。

4. COX與心血管：在梗死心肌的內皮細胞、肌細胞和擴張性心肌病纖維化的心肌細胞中均發現COX－2表達增加。有人認為，內皮細胞誘導的COX－2增加，可能是一種防護血管損傷的補償機制，對心臟可能有保護作用。COX—1是表達在血小板的惟一的同工酶。特異性COX－2抑制劑對COX－1無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性PGI2的產生，從而打破體內促血栓和抗血栓間的平衡，進而產生促血栓形成的傾向。

Crofford將COX的研究進展歸納為：COX－1作為生理性酶具有保護胃黏膜、激活血小板及維持腎功能的作用，並參與巨噬細胞分化。而COX－2除在誘導下作為病理性酶引起炎症、疼痛、發熱和異常調節外，還參與組織修復，維持生殖系統、腦、腎、心、肺等器官的生理功能以及腎發育；另外，該酶對慢性炎症有抗炎作用。可見，2種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理和病理生理作用。

由於特異性COX－2抑制劑不抑制COX－1，潰瘍發生率比對照藥雖然減少，但總的副作用並未減少；因其未能抑制COX－1的致炎和促血小板聚集作用，故療效未超過對照藥，並有潛在的致血栓傾向。同樣，因特異性COX－2抑制劑對COX－2高度抑制，雖取得抗炎效果，但療效未超過對照藥，並出現了新的心血管及腎等方面的副作用。究其原因可能是由於COX－2過分受抑制，不僅抵消了其抗炎作用，還影響了其維持正常生理功能的作用。

評價

Lipsky等主張，根據臨床對COX－1和COX－2的選擇性不同，將COX抑制劑分為4類：

（1）COX－1特異性抑制劑：只針對COX－1，對COX－2無作用，現公認小劑量阿司匹林屬此類。

（2）COX非特異性抑制劑：是指對COX－1和COX－2的抑制無差異，氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、萘普生及雙氯酚酸屬此類。

（3）COX－2傾向性抑制劑：又稱選擇性抑制劑，系指在有效治療劑量時，對COX－2的抑制作用明顯大於COX－1.用人全血法測定這類藥物對COX－2的選擇性比對COX－1大20倍以內。萘丁美酮、美洛昔康和依託度酸屬此類。

（4）COX－2特異性抑制劑：是指即使在最大治療劑量時也不會對COX－1抑制。體外實驗顯示，對COX－2的抑制作用比對COX－1大100倍以上。塞來昔布屬此類。