簡介
惡性黑色素瘤（黑色素瘤）是由異常黑色素細胞過度增生引發的常見的皮膚腫瘤，惡性程度極高，占皮膚腫瘤死亡病例的極大部分。多發生於皮膚或接近皮膚的黏膜，也見於軟腦膜和脈絡膜。它是臨床上較為常見的皮膚黏膜和色素膜惡性腫瘤，也是發病率增長最快的惡性腫瘤之一，年增長率為3%-5%。黑色素瘤最常發生在軀幹和四肢皮膚，也可能出現在很少接觸陽光的部位。某些環境和遺傳因素都能增加患病風險。比如皮膚白皙的人如果過度日曬，患病的風險遠高於常人；膚色較深的人反倒不易感。
流行病學
黑色素瘤的發病率隨人種、地域、種族的不同而有所差異，白種人的發病率遠較黑種人高，居住在澳大利亞昆士蘭州的白種人其發病率高達44/10萬。中國和日本等亞洲國家黑色素瘤發病率與歐美國家相比相對較低，但增長率較快。據國家癌症中心的資料統計，2015年皮膚黑色素瘤的發病人數達8000例，其中男性4300例、女性3700例，全年死亡病例約3200例。在亞洲人和有色人種中，原發於皮膚的惡性黑色素瘤占70-80%，常見的原發部位多見於足底、足趾、手指末端及甲下等部位；原發於黏膜如直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽的部位的惡性黑色素瘤占20%-30%；而對於白人來說原發於皮膚的惡性黑色瘤占90%，原發部位常見於背部、胸腹部和下肢皮膚；原發於黏膜的惡性黑色素瘤只占1%-5%。
分子生物學
黑色素瘤起源於皮膚基底部的黑色素細胞，在黑色素細胞演變為黑色素瘤細胞的過程中，伴隨多個癌基因活化以及抑癌基因的失活，其中最常見的有C-kit、BRAF、NRAS、MITF等。中國黑色素瘤中，BRAF突變率為25.9%，其中87.3%為V600E突變;CKIT突變率為10.8%，擴增率為7.4%。病因
皮膚黑色素瘤的病因目前唯一有證據的就是與過度接受紫外線照射有關。日光中的紫外線能灼傷皮膚並誘導DNA突變，其中UVA和UVB都能誘導黑色素瘤的發生，但UVB是誘導黑色素細胞基因突變的主要原因。此外，UVA還能抑制免疫系統的某些功能，從而加速腫瘤的行成。白色人種常見的黑色瘤的病理類型與紫外線照射明確相關，但是亞洲和非洲地區黑色素瘤患者原發灶常位於足跟足趾等紫外線接觸較少的地方，因此病因仍然不明確。臨床組織學分型
皮膚惡性黑素瘤的皮損表現與解剖部位及腫瘤的生長方式相關，即與組織學類型相關，組織學類型又因年齡、型別、種族的不同而有很大差異。不同類型的黑素瘤具有不同的病因和遺傳學背景，目前黑素瘤的臨床組織學分型採用Clark分型，包括四型：淺表擴散型黑色素瘤、結節型黑色素瘤、惡性雀斑樣黑色素瘤、肢端雀斑樣黑色素瘤。白種人中淺表擴展型最多見，黃色和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。①淺表擴展型，這種類型的惡性黑色素瘤患者約占白種人惡性黑色素瘤患者總數的70%，且瘤體可沿皮膚的淺層向外擴展生長，然後向皮膚深層浸潤，醫學上將瘤體向皮膚真皮層和皮下組織深層浸潤的階段稱之為“垂直發展期”，這種垂直發展易於腫瘤擴散，預後一般較好；
②結節型，這種類型的惡性黑色素瘤約占15%，可發生於人體表的任何一處，常表現為快速生長的色素結節，常伴發出血或潰瘍。並以垂直發展、向皮下組織浸潤為其主要特徵。所以此型惡性黑色素瘤生長迅速、惡性度高；
③惡性雀斑樣，該型惡性黑色素瘤患者約占惡性黑色素瘤患者總數的10%,多發自老年人面部早已長期存在的黑色雀斑，可被誤認為“老年斑”或“灼傷斑”；
④肢端雀斑樣，白種人發病低，約占5%，黏膜黑色素瘤常歸於此類，與紫外線關係不大。黃色、黑色人種常見此類型。多發生在手掌、足底、甲床及黏膜等處;
臨床表現
早期皮膚黑色素瘤的表現可以用ABCDE法則進行早期診斷。A(Asymmetry)：代表不對稱，痣出現不對稱變化。如痣的左半部分和右半部分不對稱，或上半部分和下半部分不對稱等。
B(Borderirregularity)：代表邊界不規則，皮膚良性痣的邊緣整齊，而黑色素瘤的邊緣常常凹凸不平，猶如海岸線。
C(Color顏色)：良性痣的顏色均一，而黑色素瘤的顏色常常深淺不一，甚至可以出現藍、灰、白、紅色。
D(Diameter直徑)：黑色素瘤的直徑常常大於6mm。
E(Elevation、evolving)：代表皮損隆起、進展。
指上述ABCD的情況不斷發展。如果皮膚色素痣出現上述ABCDE的變化，萬不可掉以輕心。但是有些亞型如結節性黑素瘤的皮損不能用ABCDE標準來判斷。
晚期黑色素瘤根據不同的轉移部位症狀不一，容易轉移的部位為肺、肝、骨、腦。眼底和直腸黑色素瘤容易發生肝轉移。
診斷及鑑別診斷
典型的臨床表現和查體體徵是黑色素瘤診斷的常用方法。病理學檢查是黑色素瘤確定診斷甚至分期的金標準，因而對於診斷、分期、治療及預後判斷中都占有十分重要的地位。免疫組織化學染色是鑑別黑色素瘤的主要輔助手段。S100、HMB45和波形蛋白是診斷黑色素瘤的特異性指標。影像學檢查應實際情況和患者經濟情況決定。必查項目包括區域淋巴結B超，胸部X線或CT和腹部B超、CT、或MRI。黑色素瘤尚未特異性的血清腫瘤標誌物。
治療
早期治療以手術為主，手術方式為擴大切除，擴切範圍根據T分期(浸潤深度)決定。浸潤深度≥1mm或伴原發灶潰瘍建議行前哨淋巴結活檢。前哨淋巴結活檢陽性(淋巴結中腫瘤直徑≥0.1mm)或臨床診斷為區域淋巴結轉移的患者應行區域淋巴結清掃。對於移行轉移的患者建議行隔離肢體熱灌注化療(ILP)或隔離肢體熱輸注化療(ILI)。輔助治療推薦1年高劑量α-2b干擾素治療，主要適應人群為ⅡB期以上(含ⅡB期)的高危術後患者，治療劑量為20MIU/m2d1-5×4w(誘導期)和10MIU/m2tiw×48w(維持期)。區域淋巴結轉移≥3個、區域淋巴結未能清掃徹底、轉移淋巴結囊外侵犯或轉移淋巴結直徑≥3cm建議行區域淋巴結的輔助放療。近2年來Ⅳ期或不能手術切除的黑色素瘤患者的治療已獲得突破性進展，2011年，新型免疫藥物抗CTLA-4單抗Ipilimumab和特異性小分子酪氨酸激酶抑制劑Vemurafenib兩種新藥在III期臨床研究中取得成功，改變了黑色素瘤幾乎無藥可救的窘境。從此以後，黑色素瘤的研究進入了一個全新的歷史階段。
黑色素瘤 靶向治療
白種人黑色素瘤患者BRAF基因突變可達50-60%，BRAF突變後激活MEK-ERK信號通路導致細胞出現惡性增殖，BRAF及其下游激酶的小分子抑制劑藥物研究遂成為藥物靶點研究熱點。BRAF抑制劑與MEK抑制劑治療聯合靶向治療BRAFV600E突變的患者，療效有很大優勢。一項國際Ⅲ期臨床試驗研究提示，Dabrafenib（BRAFi）+Trametinib（MEKi）聯合用藥相比Dabrafenib（BRAFi）+安慰劑，無進展生存期提高，分別為9.3vs8.8個月，總生存期分別為25.1vs18.7個月，一年生存率分別為74%vs68%，兩年生存率為51%vs42%。另一項靶向聯合化療就是這次FDA批准的vemurafenib（BRAFi）與cobimetinib（MEKi），治療效果很顯著。但是靶向治療藥物均未在國內批准上市。
BRAF基因突變在非肢端皮膚黑色素瘤中發生率較高，而在黏膜和肢端黑色素瘤中發生率較低。在我國黑色素瘤的突變率相對低一些為20-25%，因此中國的黑色素瘤治療需要更深層次地探索。北京大學腫瘤醫院正在進行一項由郭軍教授牽頭的Ⅱ期臨床試驗，旨在探討mTOR突變的進展期患者用mTOR抑制劑依維莫司治療的療效。此外，在NCCN指南中化療聯合抗血管生成治療（貝伐單抗、內皮抑素等）是沒有BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的治療手段之一，在中國很多免疫和靶向治療藥物尚未上市，因此這種聯合方式也成為重要的治療手段。
黑色素瘤黏膜黑色素瘤的治療
黏膜黑色素瘤主要指來源於頭頸部、消化道和泌尿生殖道黏膜的黑色素瘤。中山大學附屬腫瘤醫院、北京協和醫院和宜昌第一醫院等多家醫院總結了各類型黏膜黑色素瘤的預後和輔助治療。總體結果顯示黏膜黑色素瘤較皮膚黑色素瘤預後差(P=0.036)。目前，國內指南對於黏膜黑色素瘤的術後輔助治療推薦TMZ/DTIC為主的輔助化療4～6個周期，對於鼻腔黑色素瘤還建議行局部輔助放療以期提高局部控制率。
雀斑型預後
黑色素瘤檢查