化合物簡介
基本信息
中文名稱：鹽酸莫雷西嗪
英文名稱：moricizine hydrochloride
英文別名：Moracizin-HCl;ethmozoine hydrochloride;Etmozin;Moricizine HCl;Ethmosine;UNII-71OK3Z1ESP;Ethmozin;ethyl N-[10-(3-morpholin-4-ylpropanoyl)phenothiazin-2-yl]carbamate,hydrochloride;Moracizine hydrochloride;EN 313;MORICIZINE HYDROCHLORIDE;Ethmozine;
CAS號：29560-58-5
分子式：CHClNOS
鹽酸莫雷西嗪結構式：
分子量：463.97800
精確質量：463.13300
PSA：96.41000
LogP：4.98450
物化性質
外觀與性狀：白色至黃褐色的結晶粉末
沸點：625ºC at 760 mmHg
閃點：331.8ºC
蒸汽壓：1.54E-15mmHg at 25°C
毒理學數據
小鼠，大鼠靜脈注射LD50：36．12mg/kg。小鼠腹膜內注射LD50：131mg/kg。
分子結構數據
1、 摩爾折射率：117.03
2、 摩爾體積（cm/mol）：324.9
3、 等張比容（90.2K）：898.1
4、 表面張力（dyne/cm）：58.3
5、 極化率（10-24cm3）：46.39
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:6
4.可旋轉化學鍵數量:6
5.互變異構體數量:2
6.拓撲分子極性表面積96.4
7.重原子數量:30
8.表面電荷:0
9.複雜度:601
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
在吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯溶於無水甲苯的溶液中，滴加3-氯丙醯氯，回流反應，加入活性炭進行熱過濾，經處理得到10(3-氯丙醯基)吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯。將該化合物溶於甲苯，加入嗎啉反應。經後處理即得莫雷西嗪。莫雷西嗪用甲苯萃取，萃取液用無水硫酸鎂乾燥。往該無水甲苯溶液中，加入氯化氫的無水乙醚溶液，沉澱出鹽酸莫瑞西嗪，再用二氯甲烷重結晶，得鹽酸莫雷西嗪。
鹽酸莫雷西嗪用途
抗心律失常藥。吩噻嗪衍生物，鈉通道阻滯劑，並有局麻活性。具有中度擴張冠脈，解痙和抗M-膽鹼能作用，也具有顯著的抗快速性心律失常作用，其作用與奎尼丁相似。用於房性和室性早搏，陣發性心動過速，房顫和房撲有顯著療效。
藥典標準
來源（名稱）含量（效價）
本品為10-（3-嗎啉丙醯基）吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯鹽酸鹽。按乾燥品計算，含C22H25N3O4S·HCl不得少於99.0%。
性狀
本品為白色或類白色的粉末。
本品在甲醇中易溶，在水或乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在乙酸乙酯中不溶；在冰醋酸中易溶。
吸收係數
取本品適量，精密稱定，加乙醇－水（1；1）溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液；精密量取適量，加水稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA），在268nm處測定吸光度，按乾燥品計算，吸收係數（）為360～375。
鑑別
（1）取本品約10mg，加水5ml溶解後，加碘化鉍鉀試液1滴，立即產生橙紅色沉澱。
（2）取本品約15mg，加水2ml溶解後，加1mol/L鹽酸羥胺溶液0.5ml，滴加5mol/L乙醇制氫氧化鉀溶液使呈鹼性，生成白色沉澱，將混合物加熱煮沸幾分鐘，冷卻，加稀鹽酸使呈酸性，混合物變為淺紫色，滴加三氯化鐵試液1～2滴，轉變為深紫色。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》651圖）一致。
（4）本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。
檢查
有關物質
取本品25mg，置25ml量瓶中，加0.02mol/L鹽酸溶液－乙腈（58：42）混合溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用上述混合溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－水－三乙胺（420：580：1）（含0.003mol/L辛烷磺酸鈉，用冰醋酸調節pH值至4.2）為流動相；檢測波長為270nm;柱溫為35℃。理論板數按鹽酸莫雷西嗪峰計算不低於3000，鹽酸莫雷西嗪峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至鹽酸莫雷西嗪峰保留時間的5.5倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）；各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.35g，精密稱定，加冰醋酸10ml溶解後，加醋酐30ml，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於46.40mg的C22H25N3O4S·HCl。
藥物分析
方法名稱：鹽酸莫雷西嗪的測定—中和滴定法
套用範圍：該方法採用滴定法測定鹽酸莫雷西嗪的含量。
該方法適用於鹽酸莫雷西嗪。
方法原理：供試品加冰醋酸使溶解後，加醋酸汞試液與結晶紫指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯純藍色，記錄高氯酸滴定液的使用量，計算，即得。
試劑：1. 水（新沸放置至室溫）
⒉ 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
⒊ 結晶紫指示液
⒋ 醋酐
⒌ 冰醋酸
⒍ 醋酸汞試液
⒎ 基準鄰苯二甲酸氫鉀
儀器設備：
試樣製備：1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
配製：取無水冰醋酸（按含水量計算，每1g水加醋酐5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%）8.5mL，搖勻，在室溫下緩緩滴加醋酐23mL，邊加邊搖，加完後再振搖均勻，放冷，加無水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時。若所測供試品易乙醯化，則須用水份測定法測定本頁的含水量，再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%-0.2%。
標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20mL使溶解，加結晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度，即可。
貯藏：置棕色玻璃瓶中，密閉保存。
⒉ 結晶紫指示液
取結晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。
操作步驟：精密稱取供試品0.4g，加冰醋酸20mL使溶解後，加醋酸汞試液5mL與結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定溶液顯純藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正，記錄消耗高氯酸滴定液的體積數（mL），每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於46.40mg的鹽酸莫雷西嗪（C22H25N3O4S·HCl），即得。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
藥理毒理
本品屬1類抗心律失常藥，具體分類尚有不同意見。它可抑制快Na內流，具有膜穩定作用，縮短2相和3相復極及動作電位時間，縮短有效不應期。對竇房結自律性影響很小，但可延長房室及希浦系統的傳導。本品血液動力學作用輕微，在嚴重器質性心臟病患者可使心衰加重。
藥代動力學
口服生物利用度38%。飯後30分鐘服用影響吸收速度，使峰濃度下降，但不影響吸收量。表觀分布容積>300L/kg。蛋白結合率約95%，約60%經肝臟生物轉化，至少有2種代謝產物具藥理活性，半衰期(t1/2)為1.5-3.5小時。口服後0.5-2小時血藥濃度達峰值，抗心律失常作用與血藥濃度的高低和時程無關。服用劑量的56%從糞便排出。
適應症
臨床對冠心病、心絞痛、高血壓等患者的心律失常具有顯著療效，副反應小，耐受性好，故適用於治療房性和室性早搏、陣發性心動過速、心房顫動或撲動。
用法用量
劑量應個體化，在套用本品前，應停用其他抗心律失常藥物1～2個半衰期。口服，成人常用量150-300mg，每8小時一次，極量為每日900mg。
不良反應
有頭暈、噁心、頭痛、乏力、嗜睡、腹痛、消化不良、嘔吐、出汗、感覺異常、口乾、復視等。致心律失常作用的發生率約3.7%。
禁忌：
1、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導阻滯及雙束支傳導阻滯且無起搏器者應禁用。
2、禁用於心源性休克與過敏者。
注意事項
1．由於CAST試驗證實本品在心肌梗死後無症狀的非致命性室性心律失常病人中可增加兩周內的死亡率，長期套用也未見到對改善生存有益，故應慎用於此類病人。
2．注意促心律失常作用與原有心律失常加重的鑑別。用藥早期最好能進行監測。
3．下列情況應慎用：
(1)Ⅰ度房室阻滯和室內阻滯；
(2)肝或腎功能不全；
(3)嚴重心衰。
4．用藥期間應注意隨訪檢查：
①血壓；
②心電圖；
③肝功能。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品對孕婦和胎兒的安全性不詳。可通過乳汁排泄。
兒童用藥：
尚無該藥在18歲以下兒童套用的報導。
老年用藥
老年人因心臟以外的不良反應停藥者多。
藥物相互作用
1．西咪替丁可使本品血藥濃度增加1.4倍，同時套用時本品應減少劑量。
2．本品可使茶鹼類藥物清除增加，半衰期縮短。
3．其與華法林共用時可改變後者對凝血酶原時間的作用。在華法林穩定抗凝的病人開始用本品或停用本品時應進行監測。
藥物過量
噁心、嗜睡、昏迷、暈厥、低血壓狀態、心衰惡化、心肌梗死、竇性停博、心律失常(包括結性心動過緩、室性心律失常、室顫、心臟停博)和呼吸衰竭。莫雷西嗪用量超過2250和10000mg有致死報導。
專家點評
本品為吩噻嗪衍生物。兼有Ⅰb類和Ⅰc類藥物的藥理作用，為廣譜抗心律失常藥物。本品對室性早搏，室性心動過速均有效，對房性早搏療效尚好，對心房撲動，心房顫動復律作用較差。據報導，靜脈注射1.6mg/kg可抑制預激綜合徵的旁路傳導，故可終止AVRT發作。有些學者認為短期使用莫雷西嗪，其抗心律失常的作用不如普羅帕酮。
