診斷要點
一、原發性
1. 青春期後發生。
2. 前額、頰部皮膚明顯增厚，出現皺褶，頭皮增厚形成回狀頭皮，手足皮膚增厚，無皺褶，常有多汗；常伴有明顯杵狀指。
3. 四肢因骨膜增厚呈圓柱狀，踝、膝關節腫脹積液。
4. 組織病理示長骨為主增生性骨膜炎，瀰漫性不規則骨膜增厚。
5. 可伴智力遲鈍。
6. 發病後5～10年病情可穩定不繼續發展。
二、繼發性
1. 中老年發病。
2. 骨膜增厚快而明顯，常有疼痛，但皮膚病變較輕。
3. 組織病理同原發性。
厚皮骨膜增生症的部落格
http://blog.sina.com.cn/u/1877113371
【原發性肥大性骨關節病診治進展（2016年骨膜增生厚皮症最新研究成果，骨膜增生厚皮症治療和患者群】【目前基因檢查免費，患者不用掛主任的專家號，網上和李珊珊預約章主任，自己花一點路費，拍片子要錢。抽一點血和留一點小便，問診什麼的一個上午就好了。上午8點到找點去】
章振林|張增|李珊珊，都是上海交通大學附屬上海市第六人民醫院骨質疏鬆科的主任和博士。骨膜增生厚皮症企鵝群，【下面第四行】
原發性肥大性骨關節病診治進展
2016年2月
中華內分泌代謝雜誌，第32卷第2期第89頁-第92頁
章振林|張增|李珊珊【46583574】
摘要
原發性肥大性骨關節病(PHO)是一種罕見的遺傳性骨硬化症，臨床表現以杵狀指、頭面部皮膚增厚及長骨骨膜增生為主。近年來隨著基因檢測技術的迅速發展，PHO的致病基因得以闡明，進而明確了前列腺素E2在其發病過程中的關鍵作用。本文就PHO的發病機制和診療進展做重點討論，並結合臨床研究發現為將來研究開拓新思路。
原發性肥大性骨關節病診治進展（2016年骨膜增生厚皮症最新研究成果，骨膜增生厚皮症治療）
正文
肥大性骨關節病(hypertrophicosteoarthropathy)以杵狀指和管狀骨骨膜增生為特徵，按病因不同分為原發性和繼發性兩類。繼發性肥大性骨關節病(secondaryhypertrophicosteoarthropathy,SHO)在臨床上更為常見，約占95%，主要繼發於心肺疾病、惡性腫瘤或類癌綜合徵等。VonBamburger和Marie分別在1889年和1890年闡述了繼發性肥大性骨關節病與心肺疾病之間的關聯，因此繼發性肥大性骨關節病又稱為PierreMarie-Bamberger綜合徵[1,2,3]。原發性肥大性骨關節病(primaryhypertrophicosteoarthropathy,PHO；OMIM167100)，又稱厚皮骨膜增生症(pachydermoperiostosis,PDP)，僅占5%，是一種主要累及皮膚和骨骼的常染色體隱性遺傳病[3]。1935年，Touraine、Solente和Gole首次將原發性肥大性骨關節病從繼發性肥大性骨關節病中區分出來，因此原發性肥大性骨關節病又稱為Touraine-Solente-Gole綜合徵[4]。
在遺傳性骨骼疾病分類中，將原發性肥大性骨關節病歸類為骨密度增加累及乾骺端和(或)骨幹一類的骨硬化症。根據受累組織不同，臨床上可以將原發性肥大性骨關節病分為3種亞型：(1)完全型(completeform)，表現為典型的杵狀指、進行性皮膚增厚和骨膜增生(圖1)；(2)不完全型(incompleteform)，表現為骨膜增生明顯而皮膚增厚不明顯；(3)非典型(frusteform)，表現為皮膚增厚明顯而骨膜增生不明顯[5]。該病在中國沒有確切的發病率，雖然屬於少見或罕見病，但是中國有龐大的人口數，根據我們骨質疏鬆和骨病科從2010年以來臨床診治患者量近百例來看，我國患病數應該不少[2,6,7]。
原發性肥大性骨關節病診治進展（2016年骨膜增生厚皮症最新研究成果，骨膜增生厚皮症治療）
圖1
SLCO2A1純合突變23歲男性患者臉麵皮膚、杵狀指和關節膨大以及骨膜增厚表現
對於該病的發病機制，直到2008年，英國Uppal等[8]利用幾個近親婚配家系，通過連鎖定位方法，在原發性肥大性骨關節病家系中鑑定到HPGD基因純合突變。HPGD基因編碼15-羥基前列腺素脫氫酶[hydroxyprostaglandindehydrogenase15-(NAD)，HPGD]，是一種廣泛表達於細胞內的前列腺素降解酶。2012年，我們對原發性肥大性骨關節病家系先證者進行全外顯子組測序，發現溶質載體有機陰離子轉運家族成員2A1(solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member2A1,SLCO2A1)基因純合突變[9]，並在其他家系中得到了驗證，在國際上首報了SLCO2A1是該病的又一致病基因。為此，人類孟德爾遺傳病資料庫(OMIM)依據Uppal和我們的研究發現，將原發性肥大性骨關節病分為：常隱1型(hypertrophicosteoarthropathy,primary,autosomalrecessive,type1；PHOAR1；OMIM259100)，由HPGD基因突變導致；常隱2型是SLCO2A1基因突變導致(hypertrophicosteoarthropathy,primary,autosomalrecessive,type2；PHOAR1；OMIM614441)(http：//omim.org/entry/614441)。SLCO2A1基因編碼前列腺素轉運體(prostaglandintransporter,PGT)，也叫前列腺素轉運蛋白，是一種跨膜蛋白，負責將細胞外前列腺素，主要是前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)主動轉運入細胞內[10]。體內前列腺素降解需要兩個步驟[11,12]，第一步：前列腺素轉運體將胞外前列腺素主動轉運入細胞；第二步：進入細胞的前列腺素由15-羥基前列腺素脫氫酶降解(圖2)。Uppal等和我們以及隨後的遺傳學研究[7,8,9,10,13,14,15]均顯示：編碼前列腺素轉運體的SLCO2A1基因或編碼15-羥基前列腺素脫氫酶的HPGD基因突變均可導致前列腺素降解障礙，從而導致發病。剛剛發表的2015年版遺傳性骨骼疾病分類尚未將該疾病的致病基因修改為HPGD和SLCO2A1[16]。
原發性肥大性骨關節病診治進展（2016年骨膜增生厚皮症最新研究成果，骨膜增生厚皮症治療）
圖2
前列腺素E2降解中HPGD和SLCO2A1的作用示意圖
前列腺素是一類全身廣泛表達的具有多種生理作用的活性物質。其作用極為廣泛複雜，各類型的前列腺素對不同的細胞可產生完全不同的作用[17]。按其結構，前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型，人體絕大多數細胞均合成基礎水平的各類型前列腺素，其中以前列腺素E2水平最高。前列腺素的半衰期極短(1～2min)，除前列腺素I2外，其他的前列腺素主要經肺臟迅速降解，故前列腺素不像典型的激素，通過循環影響遠距離靶組織的活動，而是在局部產生和釋放，對產生前列腺素的細胞本身或對鄰近細胞的生理活動發揮調節作用。當HPGD基因或SLCO2A1基因突變時，機體無法降解前列腺素，局部前列腺素水平顯著升高導致原發性肥大性骨關節病之發生。
根據我們與其他學者近年對原發性肥大性骨關節病1型和2型患者PGE2的檢測，均發現HPGD或SLCO2A1突變患者的尿PGE2水平顯著高於健康家庭成員及正常人對照組[7,8,9,15]，這些證據支持PGE2是導致原發性肥大性骨關節病的關鍵激素。然而，其他類型前列腺素也是通過SLCO2A1編碼的前列腺轉運體主動轉運以及HPGD編碼的15-羥基前列腺素脫氫酶降解，因此其他類型前列腺素也可能參與導致某些特定表型的發生。
PGE2的生物學作用主要取決於其在微環境中的濃度以及靶細胞的前列腺素E受體(E-prostanoidreceptors,EPreceptors)類型[18]。PGE2在不同組織或細胞發揮不同作用[17,18,19,20,21,22]，在中樞神經系統，PGE2參與體溫調節、睡眠-覺醒活動以及痛覺過敏；在骨組織，PGE2能促進骨形成和骨修復，成骨細胞中具有EP1-4，但PGE2主要通過EP4起作用，部分藉助於EP2；在皮膚組織，PGE2促進角質細胞增殖，油脂腺、汗腺肥大。血管舒張作用是PGE2最重要的生理作用之一，通過這一作用，PGE2參與胚胎著床和腎血流動力學的調節。而且，PGE2有收縮和舒張平滑肌細胞的功能，因此還參與分娩、血壓控制以及胃腸蠕動等。此外，PGE2還參與胃腸道分泌和黏膜屏障功能的維持。在炎症中，PGE2參與了導致炎症症狀的所有過程，PGE2使動脈舒張和微血管通透性增加從而增加炎症組織的血流供應，並通過作用於炎症部位的周圍感覺神經元產生痛覺過敏。然而，PGE2在調節免疫反應方面更加複雜。EP受體敲除的小鼠模型研究顯示，PGE2不僅是一個促炎症介質，而且也有抗炎作用[23]。PGE2在維持造血幹細胞的穩態和增加幹細胞的數量上均具有顯著作用[24]。從上所見，不同類型前列腺素對不同組織不同細胞具有不同作用，因此前列腺素代謝障礙可引起全身多系統出現臨床表型。原發性肥大性骨關節病無論是1型或2型皆由前列腺素轉運或降解的酶基因突變所致，使前列腺素在不同組織局部微環境中水平顯著增高，PGE2起關鍵作用，正是由於PGE2對骨骼、皮膚和骨髓等多種組織具有明確的作用，隨之出現"肥大性骨關節病"之不同系統的臨床表現和症狀。
原發性肥大性骨關節病一般在嬰幼兒和青春期發病，幾乎都是男性。隨著我們對該疾病確診病例的增多，結合尿PGE2及其代謝產物(PGE-M)水平的分析，發現1型和2型臨床表現存在顯著差異。Uppal等和我們均證實1型患者，尿PGE2水平顯著增高，PGE-M水平不增高，而2型患者尿PGE2和PGE-M水平均顯著增高[7,8,9]。臨床表現方面的差異包括：1型多在出生後發病，發病年齡中位數是8.5歲，而2型發病年齡中位數為15歲，多數在青春期發病；2型患者頭和臉麵皮膚表現重、1型無臉面表現或輕微。同時，我們注意到2型患者有1/3～1/2病例出現胃十二指腸潰瘍或伴出血、水樣腹瀉、貧血等表現，而1型病例較少發生[7]。
儘管我們已經基本闡明1型和2型臨床之差別，同時均是PGE2代謝障礙，循環或局部PGE2過高水平是發病的主要原因，但是依然令我們非常困惑的是：為何HPGD或SLCO2A1突變導致的1型或2型都發生在男性？2型都在青春期發病？為何同樣突變的女性患者青春期不發病，而在絕經後發病，而且皮膚和骨骼方面表現不明顯？綜上這些問題，似乎提示性腺激素對PGE2代謝起重要調控作用。我們前期分析了9例SLCO2A1基因純合突變導致原發性肥大性骨關節病先證者(男性)及其健康家庭成員和對照人群的尿PGE2、尿PGE-M與總雌二醇、睪酮等水平之關係[7]，結果發現：先證者尿PGE2水平比健康家庭成員和對照人群要高5倍，尿PGE-M水平也顯著增高，尿PGE2和PGE-M水平與年齡呈負相關，處於青春期的男性具更高尿PGE2水平，但是我們沒有發現尿PGE2和PGE-M水平與總雌二醇和睪酮的相關性。但已經有實驗發現PGE2代謝在正常雌性和雄性大鼠中呈現顯著差異，這種差異很大程度是通過前列腺素轉運蛋白的表達所發揮作用，而不同的性腺激素水平顯著影響前列腺素轉運蛋白的表達，其上調或者下調分別導致PGE2降解增加或者減少[25,26]。因此，後續我們將重點闡明性腺激素在該疾病發生和發展中所起的重要調控作用及其機制，該研究不但對原發性肥大性骨關節病的發病機制和新的治療藥物的發現提供重要依據，而且對深入理解繼發性肥大性骨關節病的分子機制有重要意義。
基於原發性肥大性骨關節病涉及PGE2代謝之致病基因的發現，我們認為繼發性肥大性骨關節病的發病機制首要原因同樣是前列腺素代謝障礙(不同於以往教科書描述是由於缺氧之故)。繼發性肥大性骨關節病根據其原發病因可大致分為繼發於心肺疾病和心肺以外疾病之兩類[1,2,3,4]。嚴重肺部疾病如肺癌或者導致肺動靜脈短路的心臟疾病如法洛四聯症，可以導致前列腺素無法經肺代謝(由於HPGD主要在肺細胞表達)，從而出現肥大性骨關節病之症狀；而心肺以外的疾病包括各種肺外惡性腫瘤並且無肺部轉移者、類癌綜合徵、炎症性腸病和甲亢等，這些患者的前列腺素降解功能並未受損，可能的發病機制是前列腺素合成增加[27]，或者細胞內外轉運出現障礙。確實，以往研究證實在實驗性炎症性腸病模型中，環氧化酶2(cyclooxygenase2，COX2)被激活從而產生大量前列腺素[28]。而最近剛剛發表的研究成果非常支持我們上述之推斷，Umeno等[29]對4個小腸慢性非特異多發性潰瘍(chronicnonspecificmultipleulcersofthesmallintestine,CNSU)日本家系的全外顯子組檢測，發現SLCO2A1純合突變，提出該類型應該是"SLCOA1基因相關慢性腸病(chronicenteropathyassociatedwithSLCO2A1gene,CEAS)"。顯然，同樣的基因、同樣的突變位點，出現了兩種不同的疾病，SLCO2A1突變導致的肥大性骨關節病累及男性，而該突變導致的CNSU均是女性患者，這些女性沒有皮膚和骨骼表現，雖然均是SLCO2A1基因功能丟失突變，PGE2轉運障礙，男女性出現如此大的差異表現，在具體機制尚待闡明的同時，對PGE2在原發性或繼發性肥大性骨關節病發病和發展中起關鍵作用是毋庸置疑的。
關於本病的診斷，依據臨床發病年齡、體徵和生化表現等，基本可以確定常染色體隱性1型和2型，當然我們在確定原發性時，應該排除是否存在繼發性肥大性骨關節病的潛在病因。原發性肥大性骨關節病是隱性遺傳病，部分為近親婚配後代發病，但是多數病例為散發，所以須詳細詢問家族史，收集先證者父母和家庭成員信息外，抽取外周血以提DNA，進行後續SLCO2A1或HPGD基因突變檢測，可以確診，根據我們確診的病例，以SLCO2A1基因突變導致的2型病例更為常見。
至於本病的治療，目前尚無良策。患者最關注是臉面部嚴重皺紋問題，臉面整形是一個選擇，但是根據目前手術後情況，不是很有效，似乎變成"面具臉"(maskface)。其次，關注是杵狀指和膝關節腫痛問題。基於本病主要是PGE2代謝障礙，循環和局部組織中PGE2水平增高，所以可以使用NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑通過抑制PGE2合成以降低體內PGE2水平，從而達到改善症狀目的。根據我們使用COX-2抑制劑依託考昔片60mg/d對1型和2型病例3～6個月治療觀察，顯著降低了尿PGE2和PGE-M水平，發現患者臉面部皺紋、杵狀指得到部分改善，對膝關節腫痛緩解則更為顯著。當然，部分患者上述症狀改善不明顯，確切療效尚待前瞻性臨床研究來證實。同時，我們也發現部分患者不能耐受依託考昔，出現上腹不適、疼痛等不良反應。因此，期待更有效藥物被發現，這可能要藉助本病的分子機制被完全闡明。
