馬來酸替加色羅片
Tegaserod Maleate Tablets【藥品名稱】
通用名：馬來酸替加色羅片。
商品名：澤馬可（Zelnorm）、常羅寧。
化學名：3-(5-Methoxy-1H-indol-3-ylmethylene)-N-pentylcarbazimidamide hydrogen maleate
分子式：C16H23N5O·C4H4O4。
分子量：417.46。
【性狀】本品為圓形、扁平、白至淺黃色片，表面有大理石樣花紋。
【藥理毒理】
藥理作用
馬來酸替加色羅與人體5-HT4受體有高親和力，但與5-HT3受體或多巴胺受體沒有明顯親和力。馬來酸替加色羅作為神經元5-HT4受體的部分激動劑，激發神經遞質如降血鈣素基因相關肽從感覺神經元的進一步釋放。毒理研究
1．重複給藥毒性 ：比格犬經口給予馬來酸替加色羅5、15或60 mg/kg（17周時劑量增至70 mg/kg），連續52周，結果高劑量組出現體重減輕，舒張壓呈降低趨勢，心率稍減慢伴Q-T間期輕度延長，無明顯毒性劑量為15 mg/kg。2．遺傳毒性 ：本品Ames實驗、中國倉鼠V79細胞體外染色體畸變實驗、中國倉鼠V79細胞HGPRT基因突變實驗、大鼠肝細胞DNA修復實驗和CD-1小鼠骨髓微核實驗結果均為陰性。
3．生殖毒性 ：一般生殖毒性實驗中，雌、雄大鼠經口服給藥（雌性動物為交配前給藥2周，受孕後繼續給20天，雄性動物連續給藥9周）6、20、60 mg/kg，結果顯示對雌性大鼠生育力和生殖行為無毒性劑量為6 mg/kg，劑量高達60 mg/kg時對雄性大鼠生育力和生殖行為無影響。致畸敏感期生殖毒性實驗中，家兔在人工受精後第6~18天經口給藥30、60、120 mg/kg，各劑量組未見胚胎死亡及潛在致畸作用 ；大鼠在交配後第6-15天，經口給藥10、30、100 mg/kg，結果顯示無母體毒性作用劑量低於10 mg/kg，無胚胎毒性作用劑量低於30 mg/kg。圍產期生殖毒性實驗中，孕鼠在交配後第15~21天，經口藥75、150、300 mg/kg，結果顯示FO代母鼠無明顯毒性的最高劑量為150 mg/kg，對F1代大鼠圍產期發育無影響的最高劑量為150 mg/kg，對F1大鼠交配行為、生育力及F2代胎仔子宮內發育無影響的最高劑量為300 mg/kg。
藥代動力學
1．吸收：馬來酸替加色羅口服後迅速吸收：血漿濃度大約在1小時後達高峰。空腹狀態下其絕對生物利用度大約為10%。食物可使馬來酸替加色羅的生物利用度降低40~65%，Cmax降低為20~40%，達峰時間延遲1~2小時。2．分布：大約98%的馬來酸替加色羅與血漿蛋白結合，主要與α1-酸性糖蛋白結合。靜脈給予後廣泛分布於組織中，穩定後分布容積為368±223 L。
3．代謝：馬來酸替加色羅有兩種主要代謝途徑。一種發生在進入體循環前，在胃酸催化下被水解，進而被氧化，並共價結合，產生其主要代謝產物5-甲氧基-吲哚-3-羧基葡糖酸。該主要代謝產物與5-HT4受體幾乎無親和性。當人胃液呈中性時，不會影響該藥的全身作用。另一代謝途徑是直接葡糖苷酸化，產生三種同分異構的N-葡糖苷酸。
4．排泄：馬來酸替加色羅的血漿清除率為77±15 L/小時。口服後大約2/3以原形經大便排出，另外1/3以其主要代謝物的形式通過尿液排出。
5．在每天服用馬來酸替加色羅2~12 mg，2次/天，持續5天的情況下，馬來酸替加色羅的藥代動力學情況與劑量成比例，並不在血漿中蓄積。在腸易激綜合徵（IBS）患者中使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學情況與正常人類似，而且沒有性別差異。
6．特殊人群：
①肝功能不全者 ：輕到中度肝功能不全（肝硬化）患者的平均AUC和Cmax分別較健康人高43%和18%。
②腎功能不全者 ：嚴重腎功能不全需要血液透析（肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 15 mL/min/1.73 m）的病人使用馬來酸替加色羅，其藥代動力學情況也沒有明顯變化。
適應症
用於女性便秘型腸易激惹綜合徵患者緩解症狀的短期治療。劑量與用法
1．推薦劑量是一次6 mg，1日2次，飯前口服。2．肝功能不全患者：輕度肝功能不全患者使用時均不需調整劑量。現尚缺乏在中、重度肝病患者中使用該藥的研究資料。
3．腎功能不全者：輕、中度腎功能不全患者使用時均不需調整劑量。不推薦嚴重腎功能衰竭患者套用。
不良反應
本品主要不良反應為腹瀉，國內外臨床研究中，服用本品發生用腹瀉者多為單次發作，在大多數情況下，腹瀉會發生在服用本品進行治療的第1周內。因腹瀉而停止治療的比例的為1.6%。如患者用藥後發生嚴重腹瀉，則應立即給予適當處理。本品主要不良反應包括：腹痛、噁心、腹脹、頭痛、頭暈、偏頭痛、腿部疼痛及意外損傷、關節病、背痛、流感樣症狀。
禁忌
已知對該藥活性成分或任何賦形劑過敏者 ；腎功能嚴重損害者 ；中度或嚴重肝功能損害者 ；患者有腸梗阻、症狀性膽囊疾病，可疑oddi括約肌功能紊亂或有腸粘連病史者禁用。注意事項
1．腹瀉或與腸易激綜合徵相關的復發性腹瀉患者慎用。2．增加胃腸道動力可能導致不良反應的患者慎用。
3．輕中度腎功能不全及輕度肝功能不全者慎用，如確需使用，劑量不需調整。
4．服藥期間如出現新的腹痛或腹痛加劇，應停用。在治療的第1周內有可能出現腹瀉症狀，此後腹瀉症狀會隨著治療而消失。但如果出現腹瀉症狀加重應及時處理。
警告
2007年3月30日，美國食品與藥物管理局（FDA）要求諾華製藥公司（Norvatis Pharmaceuticals）停止銷售澤馬可（Zelnorm）。諾華公司稱，將在美國停止銷售該藥物，因為近期研究發現使用該藥物與增加的嚴重心血管系統不良反應有關。澤馬可（化學名“馬來酸替加色羅”）是2002年7月被批准的用於短程治療女性腸易激綜合徵（irritable bowel syndrome，IBS）的藥物，在2004年8月被批准用於治療65歲以下患者的慢性便秘。澤馬可在全球55個國家有售，僅美國就有約500000患者。對於那些正在使用澤馬可的患者，FDA建議他們聯繫醫生商討更換治療方案，而如果劇烈胸痛、氣短、眩暈、突然發生四肢無力或行走、說話困難、或者其他的心臟病發作或中風的話，應該立即到急診室就診。
諾華公司在其網站上做了兩點表示：第一，改變治療方案。正在服用澤馬可的患者，需要與他們的醫生溝通，以選擇替代性的治療方案；第二，藥品召回。對於任何沒有使用並且沒有過期的澤馬可片劑，患者可以在諾華公司退貨並獲得現款。
2007年2~3月，澤馬可的問題逐漸浮出水面。當時，諾華公司向FDA報告了對29個短期（1到3個月）的澤馬可隨機對照臨床試驗的分析報告，根據這些分析結果，FDA斷定，對於大多數患者而言，他們從澤馬可獲得的療效已經低於他們所可能承擔的風險。
諾華公司的研究包括了接受澤馬可治療的11600多名患者以及接受安慰劑治療的7000多名患者。相關數據顯示，服用澤馬可的患者發生嚴重心血管不良事件（例如心絞痛、心臟病發作、以及中風）的風險要高於使用安慰劑治療的患者。而FDA方面也收到了21例關於患者發生嚴重腹瀉以至產生低血壓和暈厥的報告、20例關於缺血性結腸炎的報告、以及3例患者發生類似腸道問題的報告，澤馬可導致嚴重的副作用，一些患者被迫住院、接受手術，一些患者甚至因此死亡。
澤馬可已在中國全面召回。（接上級衛生行政部門和食品藥品監督管理部門通知，因馬來酸替加色羅在治療中存在增加心血管事件的風險，為保證公眾用藥安全，自本通知下發之日起，全國範圍內暫停馬來酸替加色羅各類製劑的生產、銷售和使用。請各醫療單位立即組織藥劑部門人員開展自查，若有進購該藥請立即停止銷售和使用，就地封存，並通知生產經營單位負責回收。2007年6月11日。）
孕婦及哺乳期婦女用藥
1．動物實驗未發現該藥對妊娠動物、胎仔發育、分娩或新生動物發育有任何直接或間接的損害。極少數妊娠婦女使用本品後，未發現對孕婦及胎兒的不良影響，但是鑒於人類使用該藥的經驗很有限，不推薦孕婦使用該藥。2．哺乳期 ：動物實驗中，馬來酸替加色羅可經哺乳期大鼠的乳汁排出，乳汁中含量與血漿含量比值很高。由於該藥也可能從人類乳汁中排泄，哺乳期婦女不應使用該藥。
兒童用藥
兒童使用的安全性和藥效尚未證實，所以不推薦兒童使用。老年患者用藥
老年人使用馬來酸替加色羅的藥代動力學情況與青年男性類似。但老年人的平均AUC和Cmax分別比青年女性高40%和22%，但仍在健康人群的正常波動範圍內。因此老年患者用藥時劑量無需調整。配伍禁忌
1．在專門進行的藥物相互作用研究中，以及在馬來酸替加色羅臨床試驗人中，同時使用其它藥物時均未發現相關的藥物相互作用。2．從現有資料看，本品與其它藥物同時使用時，兩者均不需調整劑量。
藥物過量
1．目前尚無馬來酸替加色羅過量中毒資料。但是根據健康志願者單次口服近116 mg馬來酸替加色羅後的表現，推測藥物過量的表現可能有腹瀉、頭痛、間斷腹痛和體位性低血壓。2．由於馬來酸替加色羅分布廣泛，與血漿蛋白結合量大，不太可能通過透析去除。當發生藥物過量時，應給予正確的對症處理和支持治療。
製劑和規格
片劑：6mg×10片。臨床研究
【功效主治】 用於女性便秘型腸易激惹綜合徵患者緩解症狀的短期治療。 【化學成分】 馬來酸替加色羅。【藥理作用】 藥理作用：馬來酸替加色羅是吲哚類選擇性5-HT4受體部分激動劑,通過激動胃腸道5-HT4受體刺激胃腸蠕動反射和腸道分泌，並抑制內臟的敏感性。馬來酸替加色羅與人體5-HT4受體有高親合力，但與5-HT3受體或多巴胺受體沒有明顯親和力。馬來酸替加色羅作為神經元5-HT4受體的部分激動劑，激發神經遞質如降血鈣素基因相關肽從感覺神經元的進一步釋放。體內試驗顯示馬來酸替加色羅可以增強胃腸道基礎運動，糾正整個胃腸道的異常動力，減輕結腸、直腸膨脹時內臟的敏感性。毒理研究重複給藥毒性：比格犬經口給予馬來酸替加色羅5、15或60mg/kg（17周時劑量增至70mg/kg），連續52周，結果高劑量組出現體重減輕，舒張壓呈降低趨勢，心率稍減慢伴Q-T間期輕度延長；無明顯毒性劑量為15mg/kg。遺傳毒性：本品Ames試驗、中國倉鼠V79細胞體外染色體畸變試驗、中國倉鼠V79細胞HGPRT基因突變試驗、大鼠肝細胞DNA修複試驗和CD-1小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，雌、雄大鼠經口給藥（雌性動物為交配前給藥2周，受孕後繼續給藥20天，雄性動物連續給藥9周）6、20、60mg/kg，結果顯示對雌性大鼠生育力和生殖行為無毒性劑量為6mg/kg，劑量高達60mg/kg時對雄性大鼠生育力和生殖行為無影響。致畸敏感期生殖毒性試驗中，家兔在人工受精後第6〜18天經口給藥30、60、120mg/kg，各劑量組未見胚胎死亡及潛在致畸作用；大鼠在交配後第6〜15天，經口給藥10、30、100mg/kg，結果顯示無母體毒性作用劑量低於10mg/kg，無胚胎毒性作用劑量低於30mg/kg。圍產期生殖毒性試驗中，孕鼠在交配後第1521天，經口給藥75、150、300mg/kg，結果顯示F0代母鼠無明顯毒性的最高劑量為150mg/kg，對F1代大鼠圍產期發育無影響的最高劑量為150mg/kg,對F1大鼠交配行為、生育力以及F2胎仔子宮內發育無影響的最高劑量為300mk/kg。
【藥物相互作用】 在專門進行的藥物相互作用研究中，以及在馬來酸替加色羅臨床試驗中同時使用其它藥物時均未發現相關的藥物相互作用。DXI5 從現有資料看，馬來酸替加色羅與其它藥物同時使用時，兩者均不需調整劑量。
【不良反應】 本品主要不良反應為腹瀉，國內外臨床研究中，服用馬來酸替加色羅發生腹瀉者多為單次發作，在大多數情況下，腹瀉會發生在服用進行治療的第一周內。因腹瀉而停止治療的比例約為1.6%。如患者用藥後發生嚴重腹瀉，則應立即向醫生進行諮詢。其它不良反應包括：腹痛、腹鳴、排氣增多、口乾、噁心、腹脹、頭痛、頭暈、偏頭痛、腿部疼痛及意外損傷、關節病、背痛、流感樣症狀、ALT、AST升高、痔瘡。
【禁忌症】 1 已知對該藥活性成分或任何賦形劑過敏者。
2 腎功能嚴重損害者禁用馬來酸替加色羅片(澤馬可)
3 中度或嚴重的肝功能損害者禁用。
4 患有腸梗阻、症狀性膽囊疾病，可疑oddi括約肌功能紊亂或有腸粘連病史者禁用。
