化合物簡介
基本信息
中文名稱：頭孢尼西
中文別名：羥苄磺唑頭菌素;[6R-[6Α,7Β(R^^)]]-7-[(2-羥基-2-苯基乙醯基)氨基]-3-[(1-磺甲基-LH_四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸;(6R,7R)-7-[(2R)-2-羥基苯乙醯胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;
英文名稱：cefonicid
英文別名：Cefodie;Pratled;Cefonicid;(7R)-7-(2-Hydroxy-2-phenylacetylamino)-6-oxo-3-{[1-(sulfomethyl)(1,2,3,4-tetraazol-5-ylthio)]methyl}-2H,7H,7aH-azetidino[2,1-b]1,3-thiazine-4-carboxylic acid;Monocid;Monocidur;
CAS號：61270-58-4
分子式：CHNOS
頭孢尼西結構式：
分子量：542.56600
精確質量：542.03500
PSA：263.89000
LogP：0.49230
物化性質
密度：1.92 g/cm
折射率：1.852
溶解性：溶於乙酸乙酯。
分子結構數據
1、 摩爾折射率：125.92
2、 摩爾體積（cm/mol）：281.3
3、 等張比容（90.2K）：891.5
4、 表面張力（dyne/cm）：100.9
5、 極化率（10-24cm3）：49.91
合成方法
氫氧化鉀和氨基甲磺酸溶於水中，加入二硫化碳。攪拌後，加入乙醇，然後加入碘甲烷。反應完畢後，冷卻過濾得到固體物，將該固體用熱甲醇進行萃取，萃取液濃縮得到犖磺甲基二硫代氨基甲酸甲酯的鉀鹽。將得到的犖磺甲基二硫代氨基甲酸甲酯的鉀鹽和疊氮鈉溶於水中，於80℃下加熱4.75h。反應液流經離子交換樹脂柱，用水展開，直到流出液的pH值達到3.5。流出液用乙醚萃取後，再濃縮至乾，即得1-磺甲基四唑-5-硫醇。該硫醇溶於丙酮，加入30% 2-乙基己酸鈉溶於異丙醇的溶液，過濾析出的沉澱，即為1-磺甲基四唑-5-硫醇的鈉鹽。7-扁桃醯氨基頭孢烷酸、1-磺甲基四唑-5-硫醇的鈉鹽和碳酸氫鈉溶於水，於70℃下加熱1h。用冰浴冷卻，以3mol/L的鹽酸酸化至pH=1.8。然後用乙酸乙酯萃取，過濾。濾液經柱層析，展開液為含甲醇的水，且隨著不斷地展開，甲醇的含量不斷地增加，即可得頭孢尼西。把頭孢尼西溶於甲醇，加入5%甲醇鈉的甲醇溶液，使pH=7.0。然後加入乙醇，使其產生沉澱。過濾收集該沉澱，並溶於水，低壓凍乾後得到頭孢尼西的二鈉鹽。
頭孢尼西用途
第二代頭孢菌素類抗菌素，對大多數革蘭陽性球菌有抗菌作用，對革蘭陰性桿菌的抗菌譜比第一代頭孢菌素廣，對大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌等均有較強的抗菌作用。用於敏感菌所致的尿路感染、皮膚及軟組織感染、呼吸道感染、骨感染、淋病等。
藥理毒理：
藥理作用
頭孢尼西鈉為第二代廣譜、長效的頭孢類抗生素，通過抑制細菌細胞壁合成產生抗菌活性。對革蘭氏陽性和陰性菌以及一些厭氧菌均有抗菌作用。對大多數β-內醯胺酶穩定。
體外和臨床試驗證實頭孢尼西對下列微生物有效：
革蘭氏陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌(包括產和不產β-內醯胺酶菌株)、表皮葡萄球菌(對耐甲氧西林的葡萄球菌也耐藥)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌(A組β溶血性鏈球菌)、無乳鏈球菌(B組鏈球菌)；
革蘭氏陰性需氧菌：大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、雷氏普羅維登斯菌屬、摩氏摩根菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌(包括對氨苄青黴素敏感菌和耐藥菌株)；
體外抗菌資料顯示頭孢尼西對下列微生物有效，但臨床有效性尚未確定：
革蘭氏陰性需氧菌：卡他莫拉氏菌、催產克雷伯桿菌、產氣腸桿菌、淋病奈瑟菌(包括青黴素敏感菌和耐藥菌)、費氏枸櫞酸桿菌、異型枸櫞酸桿菌。
革蘭氏陽性厭氧菌：產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、厭氧消化鏈球菌、大消化鏈球菌、普氏消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌；
革蘭氏陰性厭氧菌：巨核梭桿菌。
頭孢尼西體外對假單胞菌屬、沙雷氏菌屬、腸球菌、不動桿菌屬、脆弱類桿菌屬無效。
毒理研究
遺傳毒理：致突變研究(包括Ames試驗、小鼠微核試驗)結果均為陰性。
生理毒性：具有甲硫四氮唑側鏈的內醯胺類抗生素曾出現導致青春期前的大鼠睪丸萎縮的情況，從而引起進入成熟期後精子發生減少和生育能力下降。
頭孢尼西含有一個甲硫四氮唑部分，在相同條件下使用幼年、青春期及成年雄性大鼠的生殖系統無不良影響。
致癌性：本品的動物長期致癌性研究尚未進行。
藥代動力學：
靜注頭孢尼西1.0g後，平均血漿峰值為129～148mg/L。靜注0.5g及2.0g血漿濃度峰值分別為91～95mg/L及270～341mg/L。肌注0.5g及1.0g，亦有較高的血漿濃度峰值，分別為49～62mg/L及67～126mg/L。
頭孢尼西的表觀分布容積為5.7～10.8L，與血漿蛋白結合率較高，約為98%。可在大量組織和液體中，包括外科傷口液體、子宮組織、骨、膽囊、膽汁、前列腺組織、心耳，以及脂肪組織達到治療濃度。
頭孢尼西不被代謝，以原型經尿道排泄，24小時後尿液回收率為84-98%。腎臟消除率為1.08～1.32L/h，總血漿消除率為1.26～1.38L/h。
在正常腎功能患者中，靜注及肌注本品後，其血漿半衰期分別為2.6～4.6小時及4.5-7.2小時。
本品與丙磺舒聯用後，可導致血漿濃度峰值升高，且半衰期延長到7.5小時。
在嚴重腎衰竭患者中，頭孢尼西的半衰期延長至65～70小時。
適應症：
適用於下列敏感菌引起的感染：下呼吸道感染、尿路感染、敗血症、皮膚軟組織感染、骨和關節感染。也可用於手術預防感染。在外科手術前單劑量注射1g頭孢尼西，可以減少由於手術過程中污染或潛在的污染而導致的術後感染髮生率。在剖腹產手術中使用頭孢尼西(剪斷臍帶後)可以減少某些術後感染髮生率。
用法用量：
給藥劑量及療程根據感染嚴重程度、病人機體狀況以病菌的敏感性確定。頭孢尼西具有較長半衰期，給予1g 頭孢尼西能維持24小時對敏感菌達到治療效果。成人通常劑量為每24小時1g，可供肌肉注射、靜脈注射和靜脈滴注用。在某些情況下也可達到2g。具體如下：
1、腎功能正常患者：一般輕度至中度感染成人每日劑量為1g，每24小時一次；在嚴重感染或危機生命的感染中，可每日2g，每24小時給藥一次；
2、無併發症的尿路感染：每日0.5g，每24小時一次；
3、手術預防感染：手術前1小時單劑量給藥1g，術中和術後沒有必要再用。必要時如關節成型手術或開胸手術可重複給藥2天；剖腹前手術中，應在臍結紮後才給予本品。
4、腎功能不全患者：對於腎功能損害患者使用本品必須嚴格依據患者的腎功能損害程度調整劑量。初始劑量為7.5mg/kg，維持劑量應按下表根據肌酐清除率進行調整
肌酐清除率（ml/min/1.73m） 給藥劑量
輕至中度感染 嚴重感染
79至60 10mg/kg（每24小時） 25mg/kg（每24小時）
59至40 8mg/kg （每24小時） 20mg/kg（每24小時）
39至20 4mg/kg （每24小時） 15mg/kg（每24小時）
19至10 4mg/kg （每48小時） 15mg/kg（每48小時）
9至5 4mg/kg （每3-5天） 15mg/kg（每3-5天）
<5 3mg/kg （每3-5天） 4mg/kg （每3-5天）
患者在進行透析之後，無須再追加劑量。
肌內注射時，為防止疼痛，可將本品充分溶解於1%鹽酸利多卡因溶液中，在較大肌肉部位注射，應防止誤入血管。如劑量需要達2g，則應分兩個部位注射。
靜脈滴註：將頭孢尼西鈉充分溶解於50-100ml下列任何一種溶液中：0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液。滴注時間應大於1小時。
頭孢尼西在溶液中不穩定，配製後應立即使用，並在使用前檢查其澄明度，如果配製後溶液顆粒物比較明顯，應棄去勿用。
不良反應：
頭孢尼西通常耐受較好，最常見的不良反應為肌內注射時的疼痛感。
發生率大於1%的不良反應有：
注射部位反應：疼痛不適，靜脈注射部位燒灼感、靜脈炎；
血液系統：血小板增加，嗜酸性粒細胞增多；
肝功能實驗室檢查異常：鹼性磷酸酶增加、血清轉氨酶(ALT、AST)增加、乳酸脫氫酶(LDH)增加、谷氨醯胺轉肽酶(GGTP)增加；
發生率小於1%的不良反應有：
過敏反應：發熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、紅斑、肌痛、變態反應、Stevens-Johnson綜合徵等；
胃腸道：噁心、嘔吐、腹瀉、偽膜性結腸炎；
血液系統：白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血、Coombs試驗陽性；
腎毒性：偶見血尿素氮、肌酐值升高，間質性腎炎，少有急性腎衰的報導；
中樞神經：抽搐(大劑量或腎功能障礙時)、頭痛、精神緊張；
神經肌肉骨骼：關節疼痛；
其他：念珠菌病。
禁忌：
對頭孢菌素類藥物過敏者禁用。
注意事項：
1.交叉過敏 本藥與其它頭孢菌素可能存在交叉過敏。
2.禁忌症 對本藥或其它頭孢菌素類藥物過敏者。
3.慎用 (1)使用青黴素或其它藥物有過敏史者。(2)肝、腎功能損害者。
4.藥物對兒童的影響 本藥可增加黃疸新生兒患膽紅素腦病的危險。
5.藥物對老人的影響 老年患者對本藥敏感性增加，應酌情減量。此外，老年患者多有腎功能減退，用藥時應謹慎。
6.藥物對妊娠的影響 動物實驗中未見本藥胚胎毒性，但孕婦用藥研究尚不充分，應權衡利弊後使用。美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為B級。
7.藥物對哺乳的影響 本藥可分泌入乳汁，哺乳婦女應慎用。但國外也有資料認為本藥在乳汁中含量較低，未見受乳嬰兒明顯不良反應。
8.藥物對檢驗值或診斷的影響 本藥可使抗球蛋白試驗(Coombs實驗)假陽性率增加。
9.用藥前後及用藥時應當檢查或監測 (1)白細胞計數。(2)腎功能。(3)細菌培養及藥敏試驗。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
在小鼠、大鼠和家兔進行的生殖毒性研究，劑量達成人用劑量的40倍，未見生殖毒性和胚胎毒性。由於目前尚無充分和嚴格的孕婦研究資料，動物的試驗並不能完全預測人的情況，所以，孕婦只有在確實需要時才能使用。在剖腹產手術時，本品應在剪斷臍帶後使用。
頭孢尼西可在乳汁中分泌。故哺乳婦女應慎用。
兒童用藥：
尚不明確。
老年用藥：
老年患者可能對該藥物的作用更為敏感，應酌情降低劑量。與年齡相關的腎損害患者使用頭孢尼西時，應加倍小心。
藥物相互作用：
與其他頭孢菌素及氨基糖苷類抗生素聯用時曾報導有中毒性腎臟損害出現。不能與氨基糖苷類藥物放於同一注射容器中給藥。
與丙磺舒聯用時，可減慢腎排泄，提高血藥濃度水平，並導致毒性。
與強效利尿藥聯用時，可能導致腎毒性增加。
四環素、紅黴素及氯黴素可降低該藥物的作用。
與酒精同時使用時，該藥物可能引發代謝紊亂反應。
頭孢尼西可降低口服避孕藥的作用，應採用其他有效避孕方法。
對實驗檢查值的干擾，Coombs’試驗假陽性率增高。
1.與其他頭孢菌素及氨基糖苷類抗生素聯用時曾報導有中毒性腎臟損害出現。不能與氨基糖苷類藥物放於同一注射容器中給藥。
2.與丙磺舒聯用時，可減慢腎排泄，提高血藥濃度水平，並導致毒性。
3.與強效利尿藥聯用時，可能導致腎毒性增加。
4.四環素、紅黴素及氯黴素可降低該藥物的作用。
5.與酒精同時使用時，該藥物可能引發代謝紊亂反應。
6.頭孢尼西可降低口服避孕藥的作用，應採用其他有效避孕方法。
7.對實驗檢查值的干擾，Coombs’試驗假陽性率增高。
藥物過量：
過量用藥或頻繁用藥可導致噁心、嘔吐、腹瀉、癲癇發作，需對症治療。當發生因藥物過量引起的毒性反應時，尤其是有嚴重腎功能不全的患者，可通過腹膜或血液透析幫助藥物清除。如發生藥物過敏反應，應立即停藥並根據過敏情況進行適當的治療(如抗組胺藥、糖皮質激素、腎上腺素治療)。
製劑與規格
注射用頭孢尼西鈉 (1)0.5g。(2)1g。(3)2g。
貯法：遮光、密閉，陰涼乾燥處保存。
專家點評
頭孢尼西為第二代頭孢菌素，對革蘭陰性桿菌的抗菌譜較第一代頭孢菌素廣。作用同頭孢孟多。尤其對流感桿菌和淋球菌，包括產生的β-內醯胺酶具有較強作用。主要用於尿路感染、下呼吸道感染、淋病、皮膚及軟組織感染、骨感染的治療及手術感染的預防。治療單純性淋病效果較好。
