雙烯合成

關於雙烯合成

雙烯合成即狄爾斯－阿爾德反應（Diels-Alder反應，或譯作狄爾斯-阿德爾，第爾斯-阿德爾等等），由共軛雙烯與烯烴或炔烴反應生成六元環的反應，是有機化學合成反應中非常重要的碳碳鍵形成的手段之一，也是現代有機合成里常用的反應之一。
反應有豐富的立體化學呈現，兼有立體選擇性、立體專一性和區域選擇性等。

分類

外型加成

在雙烯加成反應（狄爾斯一阿爾德反應）中，當二烯烴為環狀化合物、親雙烯體為不對稱結構時，反應可以按兩種方式進行。親雙烯試劑較小的一邊位於雙烯環下邊時，稱為外型加成，得到外型加成產物。

內型加成

在雙烯加成反應（狄爾斯一阿爾德反應）中，當二烯烴為環狀化合物、親雙烯體為不對稱結構時，反應可以按兩種方式進行。親雙烯試劑較小的一邊位於雙烯環上邊時，稱為內型加成，得到內型加成產物。

發現

雙烯合成是1928年由德國化學家奧托·迪爾斯（Otto Paul Hermann Diels） 和他的學生庫爾特·阿爾德（Kurt Alder）發現的，他們因此獲得1950年的諾貝爾化學獎。
最早的關於狄爾斯-阿爾德反應的研究可以上溯到1892年。齊克（Zinke）發現並提出了狄爾斯-阿爾德反應產物四氯環戊二烯酮二聚體的結構；稍後列別捷夫（Lebedev）指出了乙烯基環己烯是丁二烯二聚體的轉化關係。但這兩人都沒有認識到這些事實背後更深層次的東西。
1906年德國慕尼黑大學研究生阿爾布萊希特（Albrecht）按導師惕勒（Thiele）的要求做環戊二烯與酮類在鹼催化下縮合，合成一種染料的實驗。當時他們試圖用苯醌替代其他酮做實驗，但是苯醌在鹼性條件下很容易分解。實驗沒有成功。阿爾布萊希特發現不加鹼反應也能進行，但是得到了一個沒有顏色的化合物。阿爾布萊希特提了一個錯誤的結構解釋實驗結果。
1920年德國人馮·歐拉（von Euler）和學生約瑟夫（Joseph）研究異戊二烯與苯醌反應產物的結構。他們正確地提出了狄爾斯-阿爾德產物結構，也提出了反應可能經歷的機理。事實上他們離狄爾斯-阿爾德反應的發現已經非常近了。但馮·歐拉並沒有深入研究下去，因為他的主業是生物化學（後因研究發酵而獲諾貝爾獎），對狄爾斯-阿爾德反應的研究純屬娛樂消遣性質的，所以狄爾斯-阿德爾反應再次沉沒下去。
1921年，狄爾斯和其研究生巴克（Back）研究偶氮二羧酸乙酯（半個世紀後因光延反應而在有機合成中大放光芒的試劑）與胺發生的酯變胺的反應，當他們用2-萘胺做反應的時候，根據元素分析，得到的產物是一個加成物而不是期待的取代物。狄爾斯敏銳地意識到這個反應與十幾年前阿爾布萊希特做過的古怪反應的共同之處。這使他開始以為產物是類似阿爾布萊希特提出的雙鍵加成產物。狄爾斯很自然地仿造阿爾布萊希特用環戊二烯替代萘胺與偶氮二羧酸乙酯作用，結果又得到第三種加成物。通過計量加氫實驗，狄爾斯發現加成物中只含有一個雙鍵。如果產物的結構是如阿爾布萊希特提出的，那么勢必要有兩個雙鍵才對。這個現象深深地吸引了狄爾斯，他與另一個研究生阿爾德一起提出了正確的雙烯加成物的結構。1928年他們將結果發表。這標誌著狄爾斯-阿德爾反應的正式發現。從此狄爾斯、阿德爾兩個名字開始在化學史上一閃一閃的。
在他們的論文兩個作者很深遠地看到了這個反應對有機合成觀念的顛覆作用，他們預言了該反應日後將在天然產物合成領域的重大意義。當然兩人在文章中也透露出地主惡霸的作風。先是在文章開頭把阿爾布萊希特提出的錯誤結構這件事用很惡毒的語言痛批一頓。在文章最後又聲明兩人對該反應有專屬權，不允許其他人使用（英譯：We explicitly reserve for ourselpes the application of the reaction discovered by us to the solution of such problems.）。當然，科學界不把這些話當回事。狄爾斯、阿爾德兩人後來捲入該反應的發現權紛爭中，分散了精力，沒能實現他們預言的“在天然產物全合成中的套用”。
1950年，伍德沃德第一個開創了狄爾斯-阿爾德反應在全合成中的套用。從此以後，合成大師們用睿智的大腦把狄爾斯-阿爾德反應的套用發揮到了爐火純青的極致。
值得指出的是，在伍德沃德之前，中國化學家莊長恭曾經嘗試過用狄爾斯-阿爾德反應來合成甾體化合物，但是由於當時缺乏對狄爾斯-阿爾德反應區域選擇性的控制的知識而失敗了。

機理

雙烯合成反應是共軛雙烯體系與烯或炔鍵發生環加成反應而得環己烯或1,4-環己二烯環系的反應。1928年德國化學家O.P.H.狄爾斯和K.阿爾德在研究丁二烯與順丁烯二酐作用時發現這類反應：在這類反應中，與共軛雙烯作用的烯和炔稱為親雙烯體。親雙烯體上的吸電子取代基（如羰基、氰基、硝基、羧基等）和共軛雙烯上的給電子取代基都有使反應加速的作用。這類反應具有很強的區位和立體選擇性。當雙烯和親雙烯體兩者都有適當的取代基，使反應可能發生不同區位而得到兩種產物時，事實上只有一種是主要的。例如異戊二烯與丁烯酮反應，以得到甲基-（4-甲基-3-環己烯基）-甲酮為主：在立體化學方面，這類反應都是順式加成的，而且當反應物有可能生成內型和外型兩種產物時，一般只得內型化合物，例如環戊二烯與順丁烯二酐的反應：這些立體選擇性不但符合大量的實驗事實，而且在理論上也能用分子軌道對稱守恆原理加以解釋。
狄爾斯-阿爾德反應一般是可逆的，這種可逆性在合成上有時得到很好的套用。例如，在實驗室要用少量丁二烯時，就可將環己烯進行熱解製得。2-環丙烯基甲酸甲酯的合成也是利用了狄爾斯-阿爾德反應及其逆反應。

這是一個一步完成的協同反應。沒有中間體存在，只有過渡態。一般條件下是雙烯的最高含電子軌道（HOMO）與親雙烯體的最低空軌道（LUMO）相互作用成鍵。由於是不涉及離子的協同反應，故普通的酸鹼對反應沒有影響。但是路易斯酸可以通過絡合作用影響最低空軌道的能級，所以能催化該反應。

立體化學

狄爾斯-阿爾德反應有如下規律：
1、區域選擇性：反應產物往往以“假鄰對位”產物為主。即若把六元環產物比作苯環，那么環上官能團（假設有兩個官能團）之間的相互位置以鄰位，或者對位為主。

2、立體選擇性：反應產物以“內型”為主，即反應主產物是經過“內型”過渡態得到的。

3、立體專一性：加熱條件下反應產物以“順鏇”產物為唯一產物；光照條件下以“對鏇”產物為唯一產物。
比如以下兩個熱反應中，產物7、8的相對立體構型都是唯一的，兩個烯烴原料原有的官能團A,B,C,D的順反立體化學關係都在產物中得到忠實地翻譯。

合成中的價值

由於該反應一次生成兩個碳碳鍵和最多四個相鄰的手性中心，所以在合成中很受重視。如果一個合成設計上使用了狄爾斯-阿爾德反應，則可以大大減少反應步驟，提高了合成的效率。很多有名的合成大師都擅長運用狄爾斯-阿爾德反應於複雜天然產物的合成，比如羅伯特·伯恩斯·伍德沃德、艾里亞斯·詹姆斯·科里、丹尼謝夫斯基（Danishefsky）都是套用狄爾斯-阿爾德反應方面的高手。

據傳伍德沃德在童年的時候就根據凱庫勒苯環兩種結構的不可辯性預測了狄爾斯-阿爾德反應的存在。伍德沃德12歲的時候通過駐波士頓的德國外交官獲得了一些德文化學期刊。在其中一期上他讀到了狄爾斯和阿爾德發表的文章見證了該反應的發現。伍德沃德在其一生的合成實踐中大量套用狄爾斯-阿爾德反應構建六元環。伍德沃德於1960年代開始，與剛入哈佛大學做研究的理論化學家羅德·霍夫曼聯手，結合大量的實驗事實對狄爾斯-阿爾德反應和相關周環反應的立體化學做了透徹的理論研究，最終導致了在當時震撼了整個有機化學界的“分子軌道對稱守恆原理”的誕生。1979年伍德沃德逝世；1981年霍夫曼因該理論而獲得當年度諾貝爾化學獎（與日本人福井謙一分享）。2004年，有機合成的另一位著名人物科里在伍德沃德逝世20多年後公開宣稱伍德沃德剽竊了他思想而創立的對稱守恆律。這一切又使得狄爾斯-阿爾德反應充滿了某種宿命的傳奇色彩。
科里對狄爾斯-阿爾德反應也有很大的貢獻，發明了一種路易斯酸催化的不對稱狄爾斯-阿爾德反應。在其合成前列腺素過程中，科里試圖利用環戊二烯做狄爾斯-阿爾德反應來構筑前列腺素的母環，由此發明了不穩定烯酮的替代試劑。丹尼謝夫斯基則以發明十分有用的“丹尼謝夫斯基雙烯”用於狄爾斯-阿爾德反應而最為出名，在其全合成實踐中狄爾斯-阿爾德反應也隨處可見。

狄爾斯-阿爾德反應一般是可逆的，這種可逆性在合成上有時得到很好的套用。例如，在實驗室要用少量丁二烯時，就可將環己烯進行熱解製得。2-環丙烯基甲酸甲酯的合成也是利用了狄爾斯-阿爾德反應及其逆反應。這是一個一步完成的協同反應。沒有中間體存在，只有過渡態。一般條件下是雙烯的最高含電子軌道（HOMO）與親雙烯體的最低空軌道（LUMO）相互作用成鍵。由於是不涉及離子的協同反應，故普通的酸鹼對反應沒有影響。但是路易斯酸可以通過絡合作用影響最低空軌道的能級，所以能催化該反應。 狄爾斯-阿爾德反應是一個可逆反應，特別的在溫度高時，其逆反應更容易發生，根據其正反應的定義，其逆反應的定義是：有加成無裂解成雙烯組分和親雙烯組分的反應。