1920年10月，陳炯明率援閩粵軍回師廣州，驅遂桂軍。同年11月10日，陳炯明受孫中山之命，任廣東省省長兼粵軍總司令，是月軍政府恢復，又兼任陸軍部長。1921年5月中華民國政府成立，陳為陸軍總長兼內政部長。陳炯明治粵期間，曾採取過一系列積極措施。他首次任命廣州市長，拆城修路，系廣州近代市政建設之始；他誠聘陳獨秀來粵任廣東教育委員會委員長；支持《廣東群報》。在粵人驅桂自治之後，廣州氣象一新。
陳炯明與其黨內領袖孫中山，所認同者多為政策而非主義。在人事關係上，缺乏淵源，各成系統，陳炯明與孫之親信如胡漢民、蔣介石等人的關係也極不融洽。他認為，自民國建立以來，粵人飽受戰亂者之苦，主張“保境安民”，民選縣長。孫則志向遠大，重組軍府，聯合段張反直，主張武力統一全國。而陳炯明實行聯直（曹吳），主張聯省自治，又以為進行北伐，餉項艱難，粵省收入無多，既禁菸賄，軍費無從籌措，必行聚斂，則重苦粵人。對孫中山要求非常國會選舉其為大總統，陳炯明認為尚非其時（後從孫意，孫遂於1921年5月就職）。孫陳政見異趨，衝突時現。朱執信、鄧鏗為孫陳皆信任之人，彌縫分歧，頗有成效，但此二人亡故後，缺乏調和者，矛盾愈演愈烈，終至兵戎相見，不可收拾。
1921年9月，討桂戰爭結束，廣西全省平定。10月8日，孫中山向非常國會提出北伐案，獲得通過，但陳炯明反對。孫令陳先返廣州，主持後方接濟。11月中旬，陳公開發表談話，反對北伐。12月4日，孫抵桂林，設立北伐大本營。其時許崇智率粵第二軍隨孫出師，陳之第一軍除鄧鏗第一師抽調一團作為孫警衛團外，未派部隊隨征，粵軍由此分裂成兩部分。1922年3月21日鄧鏗被刺後，北伐經費無措，26日，大本營會議決定回師廣東，改道贛南北伐。4月8日，孫啟程赴梧州，各軍集中梧州待命；旋在梧州會議決定出師江西，在韶關設大本營，各軍悉赴韶關。孫召陳炯明赴梧州，遭陳拒絕。4月21日，孫免去陳炯明的粵軍總司令、廣東省長、內政部長職務，僅保留陸軍部長一職；任伍廷芳為廣東省長、魏邦平任廣州衛戍總司令。是晚，陳退往惠州，令在廣西的前敵總指揮葉舉率主力迅速回師廣州。5月8日，孫在韶關下北伐令，並任命陳部葉舉為粵桂邊防督辦；葉拒絕任命，於18日率部進占廣州。20日，陳部50餘營開抵廣州，電孫要求恢復陳之廣東省長、粵軍總司令職務。孫任命陳督辦兩廣軍務，被拒。6月1日，孫返廣州。15日，陳部將領在白雲山總指揮處開會，策劃圍攻總統府，以熊略為攻城總指揮，指定洪兆麟部首先發動；會後發表通電，要求徐世昌與孫中山同時下野。
6月15日晚，陳部四千餘人開始圍攻總統府及孫中山在觀音山的居所越秀樓。事前孫已獲得訊息，但他不信陳會發兵進攻。事發後，孫在參軍林樹巍等人保護下，乘船到海珠島海軍司令部。16日3時，陳軍開始攻擊。下午2時，攻入總統府。
孫中山在海軍司令溫樹德陪同下登上楚豫艦，號召各軍平定叛亂。17日轉永豐艦（後改名中山艦），率永豐等7艦自黃埔駛向白鵝潭，威懾廣州，沿途遭陳軍炮擊。孫令廣東省長伍廷芳以外交總長名義照會各國駐穗領事，要求他們嚴守中立（23日，伍廷芳病故）。孫又令魏邦平所部策應海軍，收復廣州各要地，魏未作出反應。海軍孤立無援，各艦仍駛回黃埔。孫於19日電令李烈鈞、許崇智等入贛北伐軍返粵平亂；至7月中旬，北伐軍在粵北與陳軍激戰，終因不敵，8月3日北伐軍領導人舉行南雄會議，決定分兩路撤兵，其中許崇智軍、李福林軍經江西進入福建，滇軍及湘軍陳嘉部退往廣西。
6月29日，蔣介石應孫中山之招，自滬抵永豐艦，協助孫指揮反擊陳軍鬥爭。7月8日，溫樹德脫離孫中山，率艦隊中海圻、海琛、肇和三艦離開；次日，魚珠炮台陳軍鍾景棠部襲擊黃埔長洲炮台，海軍陸戰隊司令孫祥夫引陳軍登入，長洲炮台失守，孫只得率永豐等艦轉移至新造，10日又駛往白鵝潭。陳軍不斷炮擊永豐艦甚至在艦旁布設水雷。孫中山在永豐艦堅持反擊陳軍，並等待北伐軍返穗。期間，鍾榮光等人曾居間調停。北伐軍回師平亂無望，蔣介石亦勸孫離開廣州另圖發展。8月9日，孫乘英艦摩軒號赴港；10日，轉乘俄輪皇后號赴滬，總共在永豐艦上堅守了55日。8月14日，孫抵達上海，第二次護法宣告失敗。
陳炯明反孫事件是中國現代史上的一個重大事件。經過這一事變，孫陳關係始終無法彌合。孫中山隨後即開展“聯俄”、“容共”活動，中國歷史由此翻開新的一頁。
