化合物簡介
基本信息
中文名稱：阿格列汀
中文別名：阿洛利停
英文名稱：alogliptin
英文別名：Alogliptin；alogliptina；UNII-JHC049LO86；
2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile;
CAS號：850649-61-5
分子式：C18H21N5O2
結構式：
阿格列汀分子量：339.39200
精確質量：339.17000
PSA：97.05000
LogP：1.15978
物化性質
密度：1.342 g/cm
沸點：519.238ºC at 760 mmHg
閃點：267.826ºC
用途
苯甲酸阿格列汀中間體。
合成路線
阿格列汀圖譜
1）碳譜
2）氫譜
阿格列汀藥理毒理
1.毒理研究
•1）重複給藥
大鼠給予阿格列汀26周，未見不良反應劑量（NOAEL）為400mg/kg。400mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高147倍。與給藥有關的病理學異常組織為肝臟、腎臟、膀胱。在≥900mg/kg劑量時，大鼠出現鹼性磷酸酶（ALP）升高，肝臟重量增加，肝小葉中心區肝細胞肥大。除肝臟重量增加外，與肝臟相關的異常可以恢復。肝臟變化源於肝藥酶活性增加。在≥1333mg/kg劑量下，大鼠腎臟和膀胱出現的變化為：腎小管變性和再生、擴張或壞死；膀胱擴張和/或浸蝕潰瘍；膀胱中的移行性細胞增生、出血，以及急性或慢性炎症。
犬給予阿格列汀39周，NOAEL為200mg/kg。200mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高227倍。200mg/kg劑量組動物給藥後1-4周，出現體重減輕和明顯的食物消耗量下降，至第3周（雌性）或第4周（雄性），犬體重開始恢復。
•2）遺傳毒性
•阿格列汀沙門氏菌回復突變試驗（Ames）試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
•3）生殖毒性
生育力和早期胚胎髮育毒性試驗：大鼠給予1000mg/kg/天阿格列汀，異常精子增加，具有統計學意義，但未對雄性生育力產生影響。對雄性生育力的NOAEL為500mg/kg/天，對雌性生育力和早期胚胎髮育的NOAEL為1000mg/kg/天，分別是臨床推薦劑量25mg/天的AUC值的196倍和382倍。
胚胎胎仔發育毒性試驗：妊娠大鼠或兔給予阿格列汀，劑量最高達500和200mg/kg（根據血漿藥物暴露量（AUC），分別為臨床劑量的180倍和149倍）時，未見致畸性。
圍產期發育試驗：妊娠大鼠自妊娠第6日至哺乳期第20日，給予阿格列汀劑量高達250mg/kg（根據AUC，約為臨床暴露量的95倍），未對胚胎髮育造成危害，未對子代生長和發育產生不良影響。
妊娠大鼠經口給予阿格列汀後，觀察到藥物通過胎盤轉移進入胎仔。
•4）致癌性
小鼠經口給予阿格列汀50、150、300mg/kg/日連續2年，未見藥物相關腫瘤發生，高劑量按AUC計算約為最大臨床推薦劑量25mg時的51倍。
大鼠經口給予阿格列汀75、400、800mg/kg/日連續2年，≥400mg/kg/日劑量時可見有肝臟、膀胱、睪丸和附睪的異常；在800mg/kg/日劑量時，雄性大鼠可見甲狀腺C-細胞腺瘤和甲狀腺癌發生率增加，該劑量按AUC計算約為最大臨床推薦劑量25mg時的308倍。75mg/kg/日劑量時未見藥物相關腫瘤發生，按照AUC計算該劑量約為最大推薦臨床劑量25mg的32倍。
2.藥理作用
阿格列汀為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。進食可刺激小腸分泌濃度升高的腸降血糖素進入血流，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。這些激素引起胰島β細胞以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素，但這些激素可在數分鐘內被DPP-4酶滅活。阿格列汀抑制DPP-4活性，可減慢這些腸降血糖素的滅活，由此增加這些激素的血濃度，並以葡萄糖依賴性方式降低2型糖尿病患者的空腹和餐後血糖。
體外研究中，當濃度與治療暴露量相近時，阿格列汀選擇性結合併抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。
藥代動力學
據國外文獻報導：
在健康受試者和2型糖尿病患者中對尼欣那的藥代動力學進行了研究。在健康受試者中，單次口服給予阿格列汀最高劑量800mg後，給藥後1至2小時達到血漿峰濃度（Tmax中位值）。當給予最大推薦臨床劑量25mg時，尼欣那消除的平均終末半衰期（T1/2）約為21小時。
對2型糖尿病患者進行最高劑量400mg重複給藥14天后，阿格列汀的蓄積量很小，阿格列汀總暴露量（AUC）和峰值（Cmax）分別升高34%和9%。當在劑量範圍25mg至400mg進行阿格列汀單次給藥或重複給藥時，總暴露量和峰值升高與劑量增加成比例。阿格列汀AUC的個體間變異係數為17%。在健康志願者和2型糖尿病患者間，尼欣那的藥代動力學特徵相似。
吸收：尼欣那的絕對生物利用度約為100%。尼欣那與高脂肪餐同時服用時，阿格列汀的暴露總量和峰值不會發生顯著改變。因此，阿格列汀可與食物同時或分開服用。
分布：對健康受試者進行阿格列汀單次12.5mg靜脈輸液後，終末期分布容積為417L，說明藥物廣泛分布進入組織。阿格列汀的血漿蛋白結合率為20%。
代謝：阿格列汀不經過廣泛代謝，給藥劑量的60%至71%以原型通過尿液排泄。
1.吸收：尼欣那的絕對生物利用度約為100%。尼欣那與高脂肪餐同時服用時，阿格列汀的暴露總量和峰值不會發生顯著改變。因此，阿格列汀可與食物同時或分開服用。
2.分布：對健康受試者進行阿格列汀單次12.5mg靜脈輸液後，終末期分布容積為417L，說明藥物廣泛分布進入組織。阿格列汀的血漿蛋白結合率為20%。
3.代謝：阿格列汀不經過廣泛代謝，給藥劑量的60%至71%以原型通過尿液排泄。
在口服給予[ C]阿格列汀後，檢測到兩種次要代謝產物，N-去甲基化代謝物M-I（<1%母體化合物）和N-乙醯化代謝產物M-Ⅱ（<6%，母體化合物）。M-Ⅰ為活性代謝產物，對DPP-4的抑制活性與母體化合物相似；M-Ⅱ對DPP-4或其他DPP相關酶均不具有抑制活性。體外數據顯示，CYP2D6和CYP3A4參與阿格列汀有限的代謝作用。
阿格列汀主要以（R）-異構體（>99%）形式存在，在體內少量轉化為（s）-異構體或不發生轉化。在25mg劑量水平，未檢測到（s）-異構體。
4. 排泄：[ C]阿格列汀衍生放射活性的主要消除途徑為經腎排泄（76%），並有13%通過糞便回收，給藥放射性劑量的總回收率達到89%。阿格列汀的腎清除率為9.6L/hr，顯示腎小管主動分泌參與此過程，系統清除率為14.0 L/hr。
5.特殊人群
1)腎功能受損
進行了單劑量開放標籤研究，在慢性腎功能受損患者和健康受試者中比較阿格列汀50mg的藥代動力學。
在輕度腎功能受損（CrCl）≥60至<90mL/min）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC約升高1.2倍。該升高程度不具有臨床相關性，因此不推薦輕度腎功能受損患者進行劑量調整。
在中度腎功能受損（CrCl≥30至<60mL/min）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC約升高2倍。為保持與正常腎功能患者具有相似的尼欣那系統暴露，中度腎功能受損患者的推薦劑量為12.5mg每日一次。
在重度腎功能受損（CrCl≥15和<30mL/min）和終末期腎功能衰竭（CrCl<15mL/min或需要透析）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC分別約升高3倍和4倍。透析3小時約清除7%的藥物。尼欣那給藥可不考慮透析時間。為保持與正常腎功能患者具有相似的尼欣那系統暴露，重度腎功能受損和需進行透析的終末期腎功能衰竭患者的推薦劑量為6.25mg每日一次。
2)肝功能受損
與健康受試者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh分級B）患者的阿格列汀總暴露量約降低10%，峰暴露量約降低80%。該降低程度不具有臨床意義。尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh分級C）中對尼欣那進行研究。肝病患者應慎重使用尼欣那（見【注意事項】）。
6.性別
不需要根據性別對尼欣那的劑量進行調整。性別不會對阿格列汀的藥代動力學產生任何具有臨床意義的影響。
7.種族
不需要根據種族對尼欣那的劑量進行調整。種族（白種人、黑種人和亞裔）不會對阿格列汀的藥代動力學產生任何具有臨床意義的影響。
適應症
本品適用於治療2型糖尿病。
1）單藥治療
本品作為飲食控制和運動的輔助治療，用於改善2型糖尿病患者的血糖控制。
2）與鹽酸二甲雙胍聯合使用
當單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
3）重要的使用限制
由於對於1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用於1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
用法用量
•推薦劑量 1.尼欣那的推薦劑量為25mg每日一次。 2.尼欣那可與食物同時或分開服用。 3.腎功能受損患者 1)輕度腎功能受損患者（肌酐清除率[CrCl]≥60mL/min）使用尼欣那時不需調整劑量。 2)中度腎功能受損患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<60mL/min）使用尼欣那的劑量為12.5mg每日一次。 3)重度腎功能受損（肌酐清除率[CrCl]≥15至<30mL/min）或終末期腎功能衰竭（ESRD）（CrCl<15mL/min或需要血液透析）患者使用尼欣那的劑量為6.25mg每日一次。使用尼欣那時可不考慮透析時間。尚未在接受腹膜透析的患者中進行尼欣那用藥研究（見【藥代動力學】）。因需要根據腎功能調整尼欣那劑量，推薦在開始治療前評估腎功能，並定期複查。
不良反應
超敏反應包括過敏症、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹和嚴重皮膚不良反應（包括Stevens-Johnson綜合徵）；肝酶升高；暴發性肝功能衰竭和急性胰腺炎。
禁忌症
對阿格列汀產品有嚴重過敏反應史的患者，包括發生過敏反應、血管性水腫或嚴重皮膚不良反應的患者。
注意事項
1. 胰腺炎
已有服用尼欣那治療的患者發生急性胰腺炎的上市後報導。在開始使用尼欣那後，應對患者是否出現胰腺炎體徵和症狀進行仔細觀察。如果懷疑發生急性胰腺炎，立即停用尼欣那並採取適當的治療措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用尼欣那時發生胰腺炎的風險是否升高。
2.過敏反應
已有服用尼欣那治療的患者發生嚴重過敏反應的上市後報導。上述反應包括過敏反應、血管性水腫和嚴重皮膚不良反應（包括Stevens-Johnson綜合徵）。如果懷疑發生嚴重過敏反應，停用尼欣那，評估其他可能的過敏原因，並開始採取其他方法治療糖尿病（見【不良反應】上市後經驗）。使用其他DPP-4抑制劑曾出現血管性水腫的患者應慎重用藥，尚不明確這些患者在使用尼欣那時是否會誘發血管性水腫。
3.肝功能
已有服用尼欣那治療的患者發生致死和非致死性肝功能衰竭的上市後報導，部分報導所含信息不充分，無法確定可能的發生原因（見【不良反應】上市後經驗）。在隨機對照研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高超過3倍正常上限（ULN）：1.3%阿格列汀治療患者和1.5%所有對照治療患者。
2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能檢查結果異常，患者也可能患有其他類型的肝臟疾病，多數肝臟疾病可被治療和管理。因此，在開始尼欣那治療前，推薦評估患者的肝功能譜。肝功能檢驗結果異常的患者應慎重開始尼欣那治療。
如果患者報告發生可能提示肝損傷的症狀（包括疲勞、食慾減退、右上腹不適、尿色加深或黃疸），迅速進行肝功能檢查。在上述臨床情況下，如果患者出現具有臨床意義的肝酶升高，和如果肝功能檢查異常結果持續或惡化，應停用尼欣那並尋找可能的原因。如果未發現引起肝功能檢查異常的其他原因，不要在上述患者中再次使用尼欣那。
與其他已知可能引起低血糖的藥物合併套用胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類）已知可引起低血糖。因此，當與尼欣那聯合使用時，可能需要降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以使低血糖的發生風險最小化。
4.大血管事件
尚無臨床研究得到確定性證據證實尼欣那或其他任何降糖藥物可降低大血管事件的發生風險。
孕婦及哺乳期婦女用藥
•妊娠分級B
尚未在妊娠婦女中進行尼欣那的充分或嚴格對照研究。根據動物數據，預期尼欣那不會增加發育異常的發生風險。因動物生殖研究不是總能預測人體風險和暴露情況，與其他降糖藥物相同，除明確必須用藥外，不應在妊娠期使用尼欣那。
在器官形成期對妊娠家兔或妊娠大鼠給予阿格列汀，劑量最高達200和500mg/kg（根據血漿藥物暴露量（AUC），分別為臨床劑量的149倍和180倍）時，未見致畸性。
自妊娠第6日至哺乳期第20日，對妊娠大鼠給予阿格列汀劑量高達250mg/kg（根據AUC，約為臨床暴露量的95倍），未對胚胎髮育造成危害或對子代生長和發育產生不良影響。妊娠大鼠口服給予阿格列汀後，觀察到藥物通過胎盤轉移進入胎仔。
•老年用藥
在臨床安全性和有效性研究中，共有8507名患者接受尼欣那治療，其中2064名（24.3%）患者年齡為65歲或以上，並有341名（4%）患者為75歲或以上。在65歲或以上患者和較年輕患者間，未觀察到總體安全性或有效性存在差異。臨床經驗未能確定老年患者和較年輕患者的反應存在差異，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。
藥物過量
在國外臨床研究中，尼欣那片的最高給藥劑量為健康受試者單次使用800mg和2型糖尿病患者使用400mg每日一次治療14天（分別相當於最大推薦臨床劑量25mg的32倍和16倍）。在上述劑量水平，未觀察到嚴重不良事件。
如果發生過量事件，應根據患者的臨床狀態採取必要的臨床監測和支持治療。根據臨床判斷，可能需要移除胃腸道中尚未吸收的藥物。
很少量的阿格列汀可被透析清除；在血液透析3小時後，約7%的阿格列汀被清除。因此，在過量時進行血液透析不太可能獲益。尚不清楚尼欣那片是否可被腹膜透析清除。
劑型與規格
片劑：6.25mg規格：本品為微紅色薄膜衣片，除去包衣後顯白色（以阿格列汀計）。
12.5mg規格：本品為微黃色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
25mg規格：本品為黃色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
