因為覬覦義大利的領地，阿方索五世於1420年入侵科爾西卡。但在接到那不勒斯女王喬萬娜二世的求援請求後，他隨即揮師進軍那不勒斯。
喬萬娜二世的國家接連受到法國的安茹公爵路易二世及其子路易三世的進攻，又面臨著僱傭軍的不忠誠。在這種情況下她以讓阿方索成為其繼承人為條件向阿方索五世求助。阿方索五世愉快地接受了邀請，並於1420年成為喬萬娜二世的養子；但是在那不勒斯的危險暫時解除之後，女王突然又轉變了心意，原來的敵人安茹的路易三世開始受寵。路易於1423年被女王收養而成為那不勒斯王位繼承人，但卻先於女王去世；其弟安茹的勒內聲稱繼承了父親的權利。1435年喬萬娜二世去世。阿方索五世和勒內都宣稱有權獲得那不勒斯王位，從而引發了一場長期的戰爭。
在戰爭中，教皇和義大利主要城邦熱那亞共和國都宣布支持勒內，這使得阿方索五世舉步維艱。尤其在1435年的海戰中阿方索本人被俘。熱那亞人將他交給米蘭公爵菲利波·瑪麗亞·維斯康蒂。出人意料的是，維斯康蒂釋放了阿方索並與之結盟。在公爵的協助下，阿方索五世打了許多勝仗，最終於1442年攻陷那不勒斯，迫使安茹的勒內放棄了王位。
阿方索五世將整個阿拉貢宮廷都搬到了那不勒斯，並在那裡定居。他招攬了許多文人、學者和畫家，其中很多是1453年君士坦丁堡陷落後的避難者。阿方索五世被認為是西班牙在義大利牢固勢力的奠基人
