流行病學
估計發病率為1/2000或1/5000。本病在歐美的發病率接近於血友病近年來採用較敏感的肝素輔因子試驗對4000名蘇格蘭獻血者的調查發病率為1/350。病因
常染色體顯性遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏。發病機制
ATⅢ基因位於1號染色體長臂(1q23～25)。在單倍體染色體基因組中為單拷貝，含7個外顯子，DNA全長14kb。採用人肝RNA啟動子延伸分析法已獲ATⅢmRNA起始點陣圖譜。ATⅢ轉錄起始於5’端距ATG啟動編碼子72bp處。3’端距終末編碼子49bp處含AATKAA序列。該序列下游224bp處為酶解或多聚腺苷酸作用位點基因表達有組織特異性但對其調控機制為順式調控序列或逆式調控因子，尚不了解。已發現兩個調控元件，但在5’區中不能發現常見的TATA、CCAAT或GC等調控元件。臨床表現
本病主要表現是靜脈血栓(60%)，某些患者可伴有肺栓塞(40%)。50%以上的患者有1次以上的血栓病臨床表現。雖然各年齡都可發生但67%患者初次發病年齡為10～35歲(中位數20歲)，其中約1/3血栓發生無誘因。常見誘因為妊娠、分娩、長期臥床、口服含雌激素避孕藥、手術、創傷、感染等。血栓常見部位是下肢深靜脈、髂靜脈、股靜脈和淺靜脈，其次是盆腔靜脈上腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈和門靜脈(後二者可產生Budd-Chiari綜合徵)少數報導為腎腋、肱、腦和視網膜靜脈血栓動脈血栓的報導亦屬少數。
診斷
根據病史，臨床表現及實驗室檢查確診。
檢查
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症實驗室檢查：
對於年輕血栓患者，復發性血栓或家族好發傾向者，是否值得進行實驗室篩選，尚無統一意見，這種因為具有些此3項臨床特徵的靜脈血栓患者中僅30%可查出屬ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之，ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中僅13%呈現上述本項臨床特徵。英國血液學會建議對年齡40～45歲靜脈血栓、復發性靜脈血栓或血栓性靜脈炎不尋常部位的血栓、明顯血栓家族史者或反覆習慣性流產者進行病因調查。低ATⅢ活性水平有診斷價值①免疫學試驗測血漿ATⅢ抗原；②交叉免疫電泳試驗測定異常分子，在存在肝素下出現慢峰則提示ATⅢ-肝素結合部位變異；③功能試驗，包括ATⅢ肝素輔因子活性試驗和漸進性ATⅢ抑制試驗輔因子活性試驗是本病的最佳篩選試驗，所有缺乏症均表現出異常。試驗基於血漿加肝素後的FⅩa或凝血酶的滅活狀況(肝素輔因子活性)，培養時間縮短至低於30s能提高檢測靈敏度。漸進性ATⅢ抑制試驗是基於缺乏肝素加速條件下ATⅢ的蛋由酶抑制活性與靶物蛋白酶之間的互相反應。該試驗能篩選出ATⅢ-肝素親和力受損的患者，表現為ATⅢ漸進性抑制活性正常但肝素輔因子活性低下。
ATⅢ缺乏症分型：ATⅢ缺乏症變異型已知50餘種，分類方法尚未完善，可分為2型(表1)。
1.Ⅰ型(ATⅢ缺乏症)屬經典型缺乏症患者不能合成ATⅢ，故血漿ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型測不到變異蛋白，交叉免疫電泳泳動及峰形正常，但峰值減低。Ⅰb型伴少量變異蛋白散抗原性與活性的減少不成比例，抗原水平高於活性水平。交叉免疫電泳出現慢峰。這些變異蛋白與肝素的親和力減低，和凝血酶無反應。分子病基礎Ⅰa型少數為大基因缺失或重排導致無功能等位基因多數Ⅰ型患者為外顯子區的點狀改變如單個鹼基替代、插入或缺失，而造成：翻譯框架遷移；②過早生成終止編碼子；③產生不穩定蛋白；④影響RNA加工過程等機理參與分子病形成過程。
2.Ⅱ型（ATⅢ缺乏症）本型血漿中半數ATⅢ為變異蛋白，故抗原量正常但活性減弱。交叉免疫電泳中見慢峰(分子量增高)與肝素形成的複合物無活性。某些功能缺陷者的分子結構缺陷性質尚未明確。
Ⅱa型：能試驗顯示ATⅢ-肝素結合部位及ATⅢ反應部位均有異常。
Ⅱb型：僅反應部位異常。
Ⅱc型：僅肝素結合部位異常
Ⅱa及Ⅱb型變異體都產生無功能蛋白，主要是由於單個鹼基替代，使反應部位功能異常。例如ATⅢNorthWickParkArg393→Cys。
Ⅱc的單個鹼基替代使ATⅢ肝素結合部位功能異常，如ATⅢToyama，精47→半胱氨酸而無肝素加速，ATⅢ活性。ATⅢRouen-1精47→組及ATⅢRouen-2精47→絲使肝素親和力減低。Ⅱc型僅肝素結合部位(輔因子)活性減低者的血栓發生傾向低。
其它輔助檢查：
根據病情，臨床表現症狀、體徵選擇做B超、X線、CT心電圖、血尿便常規及生化等檢查
治療
ATⅢ缺乏症並發血栓，可採用的藥物是肝素、口服抗凝、ATⅢ替代治療及雄激素製劑。
1.肝素是並發靜脈血栓急性期的主要治療手段，某些大面積血栓栓塞急性期病例需考慮溶栓治療。普通肝素的有效抗凝需維持APTT時間1.5～2倍延長。無血栓併發症的ATⅢ缺乏婦女，妊娠早期或分娩期普通肝凝劑量使APTT延長10s。常採用肝素皮下注射6250U，2次/d，分娩日停肝素，在產後48～72h恢復使用肝素，之後改為口服抗凝並維持口服抗凝3個月。肝素鈣(低分子肝素)可按照體重1次/d，皮下注射，不用監測或採用血漿抗Ⅹa活性作監測。肝素治療本身可使血漿ATⅢ水平輕度下降，但不致因此引起血栓。ATⅢ水平減低對肝素治療有抵抗者(血栓見延伸)或無反應者，有指征合併套用ATⅢ濃縮劑1000～5000U/周肝素長期使用，尤其妊娠婦女有並發骨質疏鬆的報導。
2.口服抗凝華法林口服抗凝，常在肝素治療同時或後期給藥以抵消華法林治療初1周內誘發的短暫高凝期。華法林治療誘發短暫高凝的原因為，依賴維生素K的抗凝蛋白——蛋白C，因其半衰期最短而最先被華法林抑制，之後才發生其他促凝蛋白活性被抑制。華法林通過胎盤，故妊娠早期(6周內)及分娩期婦女禁用，以避免致畸或產婦分娩期出血。此時應該用肝素抗凝。可在妊娠第3期採用華法林直到妊娠36周或分娩前1周再轉為肝素治療分娩後經肝素過渡到改為口服抗凝治療。這種設計的治療方案可以避免肝素使用期過長致骨質疏鬆併發症。華法林抗凝強度採用凝血酶原時間的國際標準比值(INR)作監測。首次發作或妊娠後的血栓，維持INR值2.0～3.0(即1～2倍延長)，復發性血栓病則維持INR值3.0～4.0(2～3倍延長)治療至少3～6個月。
3.ATⅢ替代治療冷凍血漿替代，因輸注容量極大而使用受限。ATⅢ濃縮劑國外已有商品，雖經高溫滅活HIV及肝炎病毒，但與一般生物製劑套用原則相似，給藥前需權衡利弊。各種商品ATⅢ製品都含某些無功能分子需以功能試驗監測療效，使血漿ATⅢ水平維持80%～120%。輸注ATⅢ0.75～0.8U/kg可升高血漿水平1%。ATⅢ生物半衰期t1/2為61～92h，故ATⅢ缺乏婦女的一般輸注量1000～1500U，1次/周，同時合併肝素12500～15000U可增強抗栓療效但肝素可使ATⅢ半衰期縮短。婦女分娩期可增至ATⅢ1000U，每天或隔天輸注。
4.雄激素遺傳性ATⅢ缺乏者使用達那唑司坦唑（康力龍）、羥甲烯龍（康復龍）等雄激素製劑可升高血漿ATⅢ水平，也有作者報導同時升高依賴維生素K的促凝因子的血漿水平而無套用前景。故作為常規推廣套用尚需對照試驗來證實其安全性。
預後預防
預後：
經治療後症狀可緩解。
預防：
遺傳性ATⅢ缺乏症無症狀者無需預防性抗凝治療，因回顧性分析資料均表明本病血栓並發率及死亡率均不高但是因各家系的血栓發生率有所不同，目前對15～40歲ATⅢ缺乏者處血栓高危期，如妊娠、手術，則主張給以抗凝預防血栓併發症。手術期套用ATⅢ濃縮劑或低劑量肝素皮下給藥，都有不少成功的報導。
