成份
賀普丁本品主要成份：拉米夫定
其化學名稱為：(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮
其結構式為：
分子式：CHNOS
分子量：229.26
性狀
本品為薄膜衣片，除去薄膜衣後顯白色。
適應症
拉米夫定片適用於伴有丙氨酸氦基轉移酶[ALT]升高和病毒活動複製的、肝功能代償的成年慢性B型肝炎病人的治療。
用法用量
本品應在對慢性B型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每日一次，每次100mg，飯前或飯後服用均可。
療程
·對於HBeAg陽性的病人，根據已有的研究資料，建議套用本品治療至少一年，且在治療後發生HBeAg血清轉換(即HBeAg轉陰、HBeAb陽性)，HBVDNA轉陰，ALT正常，經過連續2次至少間隔3個月檢測確認療效鞏固，可考慮終止治療。
·對於HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發生HBsAg血清轉換或治療無效(HBVDNA水平或ALT水平仍持續升高)者，可以考慮終止治療。
·對於考慮出現YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低於治療前，可在密切觀察下繼續用藥，並必要時加強支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續在治療前水平以上，應加強隨訪，在密切監察下由醫師視具體病情採取適宜的療法。如果經過2次至少間隔3個月檢測確認HBeAg血清轉換，HBVDNA轉陰，可考慮終止治療。對於在本品治療過程中合併肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，並應加強對症保肝治療。
·如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續在治療前水平以上，治療前HBeAg陽性的病人未出現HBeAg血清轉換，提示治療無效，可考慮終止治療。對於有肝臟組織學檢查等其它臨床指征顯示，在本品治療過程中出現病情進展合併肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥並應加強對症保肝治療。
·如果終止拉米夫定治療，在停藥後至少4個月內，醫生應對病人進行密切隨訪觀察(隨訪頻率根據病人情況而定)，定期檢測ALT和膽紅素水平，HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復發。4個月後，可根據臨床需要繼續隨訪病人。
腎功能損傷者：由於腎清除功能下降，中度至嚴重腎功能損害者服用本品後，血清拉米夫定濃度(藥時曲線下面積AUC)有所升高。考慮到劑量調整的準確性，拉米夫定100mg片劑禁用於血清肌酐清除率<50ml／min的慢性B型肝炎病人。
肝功能損傷者：對有嚴重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數據表明，除非患者合併腎功能損害，否則單純肝功能不全不會對拉米夫定的藥代動力學有顯著影響。藥代動力學研究結果提示，對有中度或重度肝臟損害的患者不必調整用藥劑量。
不良反應
賀普丁在【警告】和【注意事項】中也描述了在使用拉米夫定時報告的多種嚴重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝臟腫大，B型肝炎的治療後加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應減弱相關的病毒變異的出現)。
在慢性B型肝炎病人中進行的臨床研究顯示，多數患者對拉米夫定有良好的耐受性。多數不良事件的發生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似。詳見下表。最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、噁心、嘔吐和腹瀉。
臨床試驗和上市後臨床套用的資料：
ALT升高
在臨床試驗中，拉米夫定治療組的病人比安慰劑組的病人更易出現停藥後的ALT升高。但是，在肝功能代償病人的對照性臨床試驗中，有關停藥後發生伴有膽紅素升高和/或肝功能不全臨床表現的嚴重ALT升高情況，在拉米夫定治療組與安慰劑組之間無顯著差異。這些復發性肝炎事件與拉米夫定治療或以前基礎疾病之間的關係尚未確定（參見[警告]）。
肌酸磷酸激酶（CPK）升高
在臨床試驗中，拉米夫定治療組的病人比安慰劑組的病人CPK升高的發生率略高（9%比5%，美國人群中），但差異沒有顯著性。然而，對上市後臨床套用資料的分析顯示，這一事件的發生與拉米夫定治療有關。
同時，在上市後的臨床套用中還發現下列不良事件。
非常罕見的血小板減少症 。
非常罕見的肌肉功能障礙，包括肌痛、痙攣和橫紋肌溶解。
在中國進行的2200例IV期臨床研究中還觀察到以下不良反應 ：口乾1例，全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸激酶和血小板降低1例，重症肝炎住院1例。
其它上市後臨床套用中的觀察
在拉米夫定獲準在臨床使用期間發現了下列事件。由於這些事件來自一組樣本量不詳的人群的自願報告，因此，不能對發生率做出估計。之所以收錄這些事件，是因為這些事件的嚴重性、報告頻率、可能與拉米夫定在因果關係或所有這些因素的綜合結果。
消化系統 ： 口腔炎 ；內分泌和代謝 ：高血糖 ；全身 ： 無力；血液和淋巴系統 ： 貧血，純紅細胞再生障礙，淋巴結病，脾腫大。
肝臟和胰腺 ：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結束後肝炎加重 （參見【警告】和【注意事項】）；過敏 ：過敏反應，風疹 ；肌肉骨骼 ：橫紋肌溶解 。
神經系統 ：感覺異常，外周神經病變 ；呼吸系統 ：呼吸音異常/哮鳴。
皮膚 ：脫髮，瘙癢，皮疹。
在接受本品治療的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病人中，有關於胰腺炎和周圍神經系統疾病（或感覺異常）的報導，儘管已清楚地確證這些事件與本品無關。安慰劑或本品治療的慢性B肝病人之間這些事件的發生率無差異。
在核苷類藥物聯合治療HIV感染病人中，有乳酸性酸中毒病例報告，該事件通常病人合併嚴重的肝腫大和肝臟脂肪變性。在B型肝炎合併失代償肝病的病人中，這類事件偶有報告，可是無證據表明這些事件與本品治療有關。
禁忌
對拉米夫定或製劑中其他任何成份過敏者禁用。
注意事項
1. 應提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治B型肝炎的藥物。病人必須在有B肝治療經驗的專科醫生指導下用藥，不能自行停藥，並需在治療中進行定期監測。至少應每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBV DNA 和HBeAg。
2. HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和／或HBV DNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮。
3. 隨拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到B型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對拉米夫定的敏感性下降(參見【臨床研究】部分)。如果病人的臨床情況穩定，HBVDNA和ALT水平仍低於治療前，可繼續治療並密切觀察。有少數病人在出現YMDD變異後，由於拉米夫定的作用降低，可表現為肝炎復發，可出現HBVDNA和ALT水平回升到治療前水平或以上。一些有YMDD變異的病人，特別是在已伴有肝功能失代償或肝硬化的病人，有罕見報告病情進展導致嚴重後果甚至極個別病例死亡，由於在這種情況下停用拉米夫定也可能導致病情進展，因此對於在使用拉米夫定治療過程中出現肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜隨意停用拉米夫定。所以，如果疑及出現了YMDD變異，應加強臨床和實驗室監測可能有助於做出治療決策。
4. 到目前為止，尚無拉米夫定治療B型肝炎合併丁型肝炎或C型肝炎的長期療效資料。拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時接受免疫抑制劑治療，包括腫瘤化療的病人的資料有限。
5. 如果HBeAg陽性的病人在血清轉換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些病人有可能出現肝炎加重，主要表現為HBV DNA重新出現及血清ALT升高。
6. 如果停止拉米夫定治療(參見用法用量)，應對病人臨床情況和血清肝功能指標(ALT和膽紅素水平)進行定期監測至少4個月，之後根據臨床需要進行隨訪。對於在停止治療後出現肝炎復發的病人重新開始拉米夫定治療的資料尚不充分。
7. 對於有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒複製的風險更大，預後較差。該組病人中的安全性和療效尚未得到確立。目前尚無足夠的臨床研究資料用以批准拉米夫定用於接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據國外有關臨床研究資料，合理套用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定。但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉肝臟結構終末期的改變及其併發症，因此對這些病人還應考慮其它(包括肝移植的)更有效的治療。對於有HIV並發感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定一齊多夫定合併治療，應維持拉米夫定用於HIV感染的推薦劑量(通常每次150毫克，每日兩次給藥，同時與其它抗逆轉錄病毒類藥物合用)。對於並發HIV感染，但不需要抗逆轉錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性B肝，有出現HIV突變的可能。
8. 目前尚無本品用於孕婦的資料，故仍應對新生兒進行常規的B型肝炎疫苗免疫接種。
9. 對駕駛和機械操作能力的影響
目前還沒有關於拉米夫定對駕駛或操作機械能力影響的研究。另外，對藥物的藥理學研究結果也不能準確預測拉米夫定對這些活動有不良影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠：
本品對妊娠婦女的安全性尚未確立。對動物的生殖研究表明它沒有致畸性，對雌性和雄性的生殖能力也沒有影響。當給妊娠家兔服用相當於人類治療劑量的藥物時，可增加早期胚胎死亡的機會。拉米夫定可通過被動轉運穿過胎盤，新生動物體內的血清藥物濃度與母體和臍帶內的相似。
目前尚無本品用於孕婦的資料，因此服藥期間不宜妊娠。
對於使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉米夫定治療後肝炎復發的可能性，是否終止妊娠，須權衡利弊與患者及其家屬商量。
口服給藥後，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似(範圍在1～8μg／ml(4.4-34.9μmol／L))，故建議正在服藥的婦女不要哺乳嬰兒。
兒童用藥
在中國尚無兒童使用拉米夫定的數據。
藥物過量
在有限的關於人類急性服用過量藥物的資料中，沒有死亡發生，且患者均已康復。過量服用後未見特殊的體徵和症狀。
雖然對此尚無相關的研究，如果發生了藥物過量，要對患者進行監護，並按要求給予常規的支持性治療。因為拉米夫定可透析清除，所以當用藥過量且出現臨床症狀或體徵時，可採取連續的血液透析進行治療。
臨床試驗
在中國440例HBeAg陽性慢性B型肝炎病人中進行的安慰劑對照研究顯示，拉米夫定治療一年，使71％的病人HBVDNA轉陰，71％的病人丙氨酸氨基轉移酶[ALT]正常。HBeAg血清轉換率(HBeAg轉陰，HBeAb出現)隨治療時間延長而升高，治療前ALT異常的病人HBeAg血清轉換率在治療後1、2、3、4年分別為13％、22％、30％和37％。在中國2200例病人中的擴大臨床研究顯示，拉米夫定治療一年，80％的病人HBVDNA轉陰，72％ALT正常，16％HBeAg血清轉換，54％的病人獲得肝臟組織學改善。
在國外對照研究顯示，HBeAg陽性的病人經過一年的拉米夫定治療，34～57％的病人HBVDNA轉陰，40～72％的病人ALT正常，16～18％的病人HBeAg血清轉換，38～52％的病人獲得了肝臟組織學改善，在部分病人減緩了肝纖維化的進展(拉米夫定組3～17％的病人發生肝纖維化進展，安慰劑組為7～27％)及向肝硬化發展(拉米夫定組1.8％的病人向肝硬化發展，安慰劑組為7.1％)。在拉米夫定一年治療未獲得HBeAg血清轉換的病人繼續治療兩年後，其中60％的病人肝臟炎症好轉，51％的病人橋樣纖維化得到改善。
對於在治療中沒有實現HBeAg血清轉換的病人，停止拉米夫定治療可能導致HBV複製再現，表現為停藥後2到6個月內HBVDNA和血清ALT水平回升至治療前水平。
隨著拉米夫定治療時間的延長，可檢測到B肝病毒YMDD變異株，且發生率隨治療時間延長而升高；治療1年後為20％、3年後53％、4年後70％，並且在免疫功能低下的病人中可能更高。隨著YMDD變異株的出現，一些病人對拉米夫定治療的反應有所降低(包括HBeAg血清轉換率和消失率較低)。一年研究顯示：與安慰劑組比較，其血清HBVDNA和ALT水平仍然顯著下降，肝臟組織學得到明顯改善，HBeAg血清轉換率達到17～20％(安慰劑組僅為6～7％)。同時，大多數病人其HBVDNA和ALT水平仍然低於治療前。在這些病人中繼續拉米夫定治療，其HBVDNA和ALT仍然控制在治療前水平以下。另外，出現YMDD變異的病人和無YMDD變異的病人相比，不良事件的發生情況是相似的。體內研究顯示，YMDD變異型HBV表現出複製能力減弱，在停止治療後4個月內有53％轉化為野生型HBV。
在HBeAg陰性病人中的前C區變異株HBV感染者，初步的研究結果顯示拉米夫定一年的療效與治療HBeAg陽性(野生型HBV感染)的病人療效相似，即經過為期1年的治療，71％的病人HBVDNA受到抑制；67％的病人實現ALT正常化；38％的病人肝臟組織學的KnodellHAI評分改善。在拉米夫定治療後1年後停藥，大部分HBeAg陰性的病人病毒複製恢復。有限的資料表明，在該人群中延長拉米夫定治療(2年)，可保持HBVDNA抑制且ALT正常。在治療過程中及停藥後，嚴重不良事件的發生率低，在有或無YMDD變異的HBeAg陰性的病人中相似。
在失代償肝病的病人中不適合開展安慰劑對照的臨床研究。在該人群中進行開放治療研究顯示，病人在肝移植前和移植中接受拉米夫定治療，可以有效抑制血清HBVDNA的水平，並可實現血清ALT的正常化。在肝移植後，繼續服用拉米夫定，可減少移植肝臟HBV再感染，HBsAg陰轉增加，1年的生存率達76-100％。
正如預期那樣，由於同時存在免疫抑制，在52周治療後，在肝移植人群中，YMDD變異型HBV的發生率(36-64％)較免疫健全的慢性B型肝炎病人(14-32％)高。但是，YMDD變異的出現並不一定與肝病的進程相關，大多數病人可從拉米夫定連續治療中繼續獲益。
在中國，目前尚無拉米夫定用於兒童的資料。
藥理毒理
拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，並以環腺苷磷酸形式通過B型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為17-19小時。
拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對B型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療後的4和14天內分別出現B型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的複製能力低於野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。
毒理研究
遺傳毒性
拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化實驗未顯示致突變活性，但在體外培養人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經口給予拉米夫定2000mg／kg(血藥濃度為慢性B型肝炎患者推薦臨床劑量的60-70倍)，未見明顯的遺傳毒性。
生殖毒性
大鼠經口給予拉米夫定4000mg／kg／天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶後仔代的存活、生長、發育未受明顯影響。
大鼠和家兔分別經口給予拉米夫定4000和1000mg／kg／天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)，均未表現出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，出現早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達到相當於人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現象發生。對妊娠大鼠和家兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內。尚無拉米夫定用於妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。
哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。
致癌性
大鼠和小鼠的長期致癌試驗結果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)時未表現出明顯的致癌性。
包裝
鋁塑泡罩包裝，(1)7片／板／盒；(2)14片／板／盒；(3)14片／板／盒×2板/盒。
生產企業
葛蘭素史克製藥(蘇州)有限公司
