角膜色膜環

角膜色膜環

角膜色膜環是膽汁性肝硬化的臨床表現之一。膽汁性肝硬化系由於長期肝內膽汁滯留,或肝外膽道更阻所引起。前者稱為原發性膽汁性肝硬化,後者稱為繼發性膽汁性硬化。該病90%發生於女性,特別多見於40~60歲的婦女,男:女為1:8。早期症狀僅有輕度疲乏和間歇發生的瘙癢,1/2有肝腫大,1/4有脾腫大,血清鹼性磷酸酶及gamma;-GT升高常是唯一的陽性發現。終末期表現為肝功能衰竭,曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸。黃疸作為首發表現者占13%,此類患者常有肝脾腫大,可有黃疣,角膜色膜環,肝掌,蜘蛛痣,抓痕部位有蝶形皮膚色素斑,皮膚變粗、變厚。早期的患者可使用藥物治療,終末期即應進行肝移植。

原因

病因

膽汁性肝硬化分原發性膽汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC)和繼發性膽汁性肝硬化(SecondaryBiliaryCirrhosis)。後者由肝外膽管長期梗阻引起。一般認為PBC是一種自身免疫性疾病,淋巴細胞被激活後,攻擊中、小膽管,導致炎症反應。組織學上,頗似宿主對移植物的排斥反應。與肝臟同種移植的排斥反應有許多相似之處。臨床上,病情緩解與惡化交替出現,常伴有其他自身免疫性疾病,如乾燥綜合徵,系統性紅斑狼瘡,類風濕性關節炎及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。體液免疫顯著異常,抗線粒抗體陽性率達90%~100%,80%患者其滴度大於1:80,有人在研究PBC時,甚至把抗線粒體抗體陽性作為病例納入標準。部分患者尚有抗核抗體、類風濕因子、甲狀腺抗體等,這些抗體與相應抗原可形成大的免疫複合物,通過補體系統引起免疫損傷。

病理

肝臟腫大,呈淡綠色,表面平滑或呈現出細顆粒狀,質地堅硬。組織損傷,大致呈如下過程:有淋巴細胞,漿細胞浸潤,IgM及免疫複合物沉積,是肉芽腫的成因。膽汁返流、膽管損傷及膽管周圍炎症,導致膽管破壞與小膽管增生,匯管區周圍炎症及瘢痕形成合分隔形成,周邊區淤膽及銅、鐵沉積,進一步損傷肝細胞,纖維變伸展,最終導致肝硬化。依據PBC的發生髮展過程,將PBC的病理變化分為4期。

第一期,膽小管炎期,其特徵為肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非膿性炎症,膽小管管腔、管壁及其周圍有炎性細胞浸潤。主要為淋巴細胞、漿細胞。匯管區因炎性細胞浸潤而擴大,並有肉芽腫變,但肝細胞及界板正常。

第二期,膽小管增生期,膽小管由於慢性炎症的進行性破壞,代之以纖維組織,多數匯管區難以發現小葉間膽管,但有不典型小膽管增生,此期仍可見肉芽腫。肝小葉周圍毛細膽管極度擴張,含濃縮膽栓,毛細膽管破裂,形成膽糊,其周圍肝細胞腫脹,胞漿疏鬆呈透亮網狀,即羽毛樣變性。

第三期,瘢痕形成期,匯管區膠原含量增多而炎細胞及膽管減少,偶見淋巴濾泡伴生髮中心,中等大小匯管區纖維化最著,肉芽腫不常見,纖維分隔自匯管區向另一匯管區伸展,或向肝小葉延伸,由於碎屑樣壞死的並存以及淤膽,鐵、銅的沉積,引起肝細胞損傷,以致界板模糊不清。

第四期,肝硬化期,匯管區纖維隔互相擴展和連線,分割肝小葉形成假小葉,可見再生結節,一般為小結節性肝硬化,也可呈不完全分隔性,假小葉中央有壞死。

檢查

臨床表現

90%發生於女性,特別多見於40~60歲的婦女,男:女為1:8。有報導妊娠時發病者約占10%,該病起病隱襲,發病緩慢。

1、早期症狀僅有輕度疲乏和間歇發生的瘙癢,1/2有肝腫大,1/4有脾腫大,血清鹼性磷酸酶及gamma;-GT升高常是唯一的陽性發現,日輕夜重的瘙癢作為首發症狀達47%。1/4患者先有疲乏感,且可引起憂鬱症,之後出現瘙癢。黃疸作為首發表現者占13%,此類患者常有肝脾腫大,可有黃疣,角膜色膜環,肝掌,蜘蛛痣,抓痕部位有蝶形皮膚色素斑,皮膚變粗、變厚,可能與抓傷和維生素A缺乏有關。

2、無黃疸期少數患者血清膽固醇可高達8g/L,掌、跖、胸背皮膚有結節狀黃疣,也有沿膝、肘、臀肌腱、神經鞘分布者,杵狀指,長骨骨膜炎可伴有疼痛與壓痛。

3、黃疸期臨床黃疸的出現標誌著黃疸期的開始,黃時常伴有骨質疏鬆、骨軟化、椎體壓縮,甚至發生肋骨及長骨骨折,這些與維生素D代謝障礙有關。

4、終末期血清膽紅素直線上升,肝脾明顯腫大,瘙癢,疲乏感加重。慢性肝病徵象日趨加重,伴食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水的患者增多。由於銅的沉積,少數可見角膜色素環。由於腸腔內缺乏膽鹽,脂肪的乳化和吸收不良,可發生脂肪瀉,此時維生素A、D、K吸收不良,可產生夜盲、皮膚角化、骨骼變化及凝血機制障礙。膽管造影示大膽管正常,小膽管扭曲。最後為肝功能衰竭,曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸,往往是終末期表現。

伴隨疾病及其相關表現,2/3有結締組織病,自身免疫性甲狀腺炎也常見,還可伴硬皮病,鈣質沉著,雷諾氏現象,75%有乾性角膜結膜炎,35%有無症狀性菌尿、肥大性骨關節病,1/3有色素性膽結石,另外還可有膜型腎小球腎炎及腎小管性酸中毒。

輔助檢查

1、實驗室檢查

(1)血膽紅素增高以直接膽紅素為主,尿膽紅素陽性,由於膽紅素從膽汁中排出減少,糞膽原及尿膽原均減少。

(2)血清鹼性磷酸酶增高鹼性磷酸酶的來源是膽小管上皮,PBC可在臨床症狀出現之前即有鹼性磷酸酶的明顯增高。

(3)血脂增高特別是磷脂和膽固醇增高最明顯,甘油三酯可正常或中度增高。

(4)肝功能檢查血清膽酸濃度增加,凝血酶原時間延長,早期注入維生素K後可恢復正常,晚期肝功能衰竭時則不能矯正。血清白蛋白在疾病早、中期正常,晚期則減少;球蛋白增加,主要為alpha;2、beta;及gamma;球蛋白增高。

(5)免疫學檢查抗線粒體抗體的陽性率可達90%~100%,可作為診斷的重要參考。此抗體在慢性活動性肝炎的陽性率為10%~25%,少數隱匿性肝硬化、系統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎也可陽性。1/3患者有抗膽管細胞抗體,少數有抗平滑肌抗體和抗核抗體,1/2類風濕因子陽性。血清IgM可增高。抗線粒體抗體、鹼性磷酸酶、IgM三者並存對PBC有確診意義。

2、膽道造影。可用靜脈法、經皮經肝膽管造影或內鏡逆行膽管造影法,以除外肝外膽道梗阻。

3、肝穿刺活檢。活體病理檢查,有確診價值,但如膽汁淤積嚴重,或有出血傾向應慎重考慮,必要時行剖腹探查並活檢。

診斷依據:

1、中年以上婦女,皮膚明顯瘙癢、肝大、黃瘤;

2、血清總膽固醇明顯增高,血清膽紅素輕、中度升高,鹼性磷酸酶增高,膽酸濃度增加;

3、IgM升高,抗線粒體抗體陽性且滴度高。如能穿刺取得組織學證據,則更有助於確診。

鑑別診斷

膽汁性肝硬化的鑑別診斷包括梗阻性黃疸,如總膽管結石、總膽管瘤、胰頭及膽管狹窄等,主要鑑別方法為膽道造影。應與下列疾病鑑別:

1、慢性活動性肝炎凡抗線粒體抗體陽性,伴有膽淤及組織學上有膽管異常者,應首先除外慢活肝,中國慢活肝膽淤型較PBC多見,短期皮質激素治療的效果觀察有助於區別這兩種病。

2、硬化性膽管炎此病少見,主要累及大膽管,上述免疫標誌物陰性,且多有細菌感染性發熱,膽管系統造影可幫助鑑別。

3、藥物引起的黃疸如氯丙嗪、甲基睪丸酮、磺胺、砷製劑等。多由個體過敏引起,有服藥史,在服藥後數周之內發病,黃疸可持續數年,常伴血嗜酸細胞增高,肝活檢沒有典型的PBC組織學表現。

緩解方法

肝硬化往往因併發症而死亡,上消化道出血為肝硬化最常見的併發症,而肝性腦病是肝硬化最常見的死亡原因。因此,肝硬化的治療和預防原則是:合理膳食、平衡營養、改善肝功能、抗肝纖維化治療、積極預防併發症。

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