疾病概述
多見於20～50歲，女性多於男性，疾病名稱是由Eagle和Yanoff提出，它代表著一組具有原發性角膜內皮異常特點的眼前節疾病。角膜內皮病變不同程度地對角膜水腫、進行性虹膜角膜角粘連閉合、顯著的虹膜破壞和繼發性青光眼負有直接責任。ICE綜合徵這個系列中，進行性虹膜萎縮、Chandlel綜合徵和Cogan-Reese綜合徵3個臨床類型，主要基於虹膜變化進行區分。
進行性虹膜萎縮
早期文獻曾報告若干單側性瞳孔異位、虹膜萎縮（偶爾裂孔形成）、青光眼和角膜水腫的散在患者。直到Harms描述一種具有裂孔形成的顯著虹膜萎縮特徵的繼發性青光眼後，才認識到上述這些患者是一型獨立的疾病。當時由於發病機制不清楚，且認為虹膜異常是其主要特點，故稱為“原發性虹膜萎縮或進行性原發性虹膜萎縮”。隨後的臨床與組織病理研究指出虹膜萎縮不是本病的原發性病變和主要特點，目前常用“進行性虹膜萎縮”這一名稱。進行性虹膜萎縮屬於ICE綜合徵系列的一個臨床類型，特徵性虹膜改變是它與另外2個臨床類型區別的主要特點，即顯著的瞳孔異位和伴隨裂孔形成的極度虹膜萎縮。
Chandler綜合徵
Chandler於1956年描述它是一種類似進行性虹膜萎縮的單側青光眼類型。主要區別特點是：①虹膜變化輕微，例如輕度瞳孔異位和基質萎縮，甚至無改變，②角膜水腫發生較常見、較早或較嚴重，且常常發生在正常眼壓水平或僅僅稍微升高的情況下，隨後被命名為Chandler綜合徵。在進行性虹膜萎縮和Chandler綜合徵之間或許存在中間類型，即虹膜改變較Chandler綜合徵廣泛，但缺少像進行性虹膜萎縮的全層裂孔形成。
Cogan-Reese綜合徵
1969年Cogan和Reese報告2例患者具有典型虹膜色素樣結節病變特點以及類似進行性虹膜萎縮和Chandler綜合徵的角膜虹膜改變，例如不同程度的角膜水腫、瞳孔異位和虹膜萎縮，其後這種臨床類型被命名為Cogan-Reese綜合徵。隨後的研究發現這些色素樣結節病變也可發生於ICE綜合徵系列的所有臨床類型。Scheie和Yanoff隨後也描述虹膜表面具有平坦瀰漫性痣（不是結節性）的類似患者，曾被命名為虹膜痣綜合徵。以前傾向把Cogan-Reese綜合徵和虹膜痣綜合徵一起放在ICE綜合徵系列內，進一步研究發現二者虹膜損害在臨床和組織病理上存在顯著差異，因此把虹膜痣綜合徵納入ICE綜合徵範疇的依據不夠充分。
1978年Campbell等提出上面較早期描述的3種獨立臨床類型，都與角膜內皮原發性異常直接有聯繫，並對角膜衰竭、特徵性虹膜角膜角進行性閉合、虹膜破壞和繼發性青光眼負有責任，這種理論得到臨床和組織病理學研究的支持。其後Eagle和Yanoff提倡虹膜角膜內皮綜合症這一統稱，並受到普遍採納。在一篇ICE綜合徵系列報告中，Chandler綜合徵是最常見的類型。約占56%（21/37）。
疾病信息
疾病名稱
虹膜角膜內皮綜合症
英文名稱
iridocorneal endothelial syndrome
別名
虹膜角膜內皮綜合徵
分類
眼科 > 青光眼 > 繼發性青光眼 > 綜合徵相關性青光
ICD號
H40.8
流行病學
一般表現：虹膜角膜內皮綜合症多見兒童和中年婦女，男與女之比為1∶2～1∶5。以白種人發病較多，我國亦罕見報導。無遺傳傾向，家族史罕見。臨床上幾乎是單眼發病，儘管對側眼常有亞臨床異常，包括虹膜透光、房水流暢係數顯著降低，角膜內皮細胞數目減少及多形性異常，提示本病為雙側非對稱性受累。無全身合併症。進行性虹膜萎縮、Chandler綜合徵和Cogan-Reese綜合徵共同以角膜內皮細胞退行性病變為基本病變，其差異由於在虹膜改變的程度的不同，從而表現出不同類型。
病因
虹膜角膜內皮綜合症的確切病因至今尚未明了。ICE綜合徵患者缺乏陽性家族史、青年或中年期發病以及組織學狄氏膜層充分發育等，提示本綜合徵是獲得性疾病。早期提出過下列一些原因包括：虹膜基質炎症、血管異常和缺血、角膜內皮增殖性變性、進行性角膜內皮瘤病、神經嵴細胞分化異常等。在ICE綜合徵患者角膜標本內皮細胞層中發現淋巴細胞後，曾提出慢性炎症及病毒病原學的假設，然而淋巴細胞亦曾在角膜後部多形性營養不良或遺傳性角膜疾病的內皮細胞層中被發現。前房角內皮化和虹膜周邊前粘連是眼壓增高、繼發性青光眼的原因。
發病機制
由於很少有家族史以及角膜組織學的明顯改變，而又出現在出生後，故認為系後天獲得性眼病而不是遺傳性或先天性眼病。根據臨床及組織病理學目前的研究，有以下幾種學說：
Campbell膜學說
Rochat與Mulder觀察到虹膜根部與角膜周邊部粘連在一起，瞳孔向粘連側移位，與其相對的虹膜側受到牽拉伸展變薄，與此同時又有一單層由內皮細胞組成的玻璃膜，覆蓋著病變區的虹膜角膜角及虹膜。Campbell基於對82例原發性虹膜萎縮的臨床觀察及10例眼球摘除標本的組織學研究，提出了膜學說。指出其基本病變始於角膜內皮異常，表現為角膜水腫，並有一單層內皮細胞及類後彈力層組織組成的膜，越過開放的虹膜角膜角，向虹膜延伸，覆蓋於虹膜前表面。隨著此膜的收縮，導致虹膜周邊前粘連、小梁網被膜遮蓋、房角關閉、瞳孔變形且向周邊虹膜前粘連顯著的象限移位，與其相對應象限的虹膜被牽拉而變薄，重者形成虹膜裂孔，與此同時發生繼發性青光眼。
缺血學說
虹膜供血不足可能為原發性進行性虹膜萎縮的發病機制。有人認為虹膜血管硬化而缺血，也有人提出系局部炎症的毒素引起虹膜缺血。還有人認為虹膜開大肌的節段性缺血引起某象限開大肌萎縮，瞳孔向其相對應象限方向移位，最後虹膜周邊前粘連及膜形成而導致青光眼。
神經嵴細胞（neuralcrestcells）學說
神經嵴細胞系間葉組織，分化成角膜內皮及實質層。在角膜內皮顯微鏡下，早期的ICE綜合徵內皮細胞明顯縮小，與嬰兒時期的相似。因而推測由於原始的神經嵴細胞異常增生，導致各型的ICE綜合徵。
病毒感染學說
由於在角膜內皮細胞層觀察到了淋巴細胞的存在，推測可能為病毒引起的慢性炎症。雖然對ICE綜合徵患者的血清學檢查未證實Epstein-Barr病毒感染，但對ICE患者的角膜標本經PCR檢測，發現在角膜內皮細胞層內有單純皰疹性病毒的DNA，而正常人的角膜及其他慢性角膜病患者的標本中無此發現。
除以上學說外，尚有炎症學說和原發性虹膜缺陷學說。即認為本病由眼內的低度炎症引起，但大多數臨床病例，不僅無活動性炎症反應，且組織學檢查也不支持炎症；原發性虹膜缺陷學說認為與局部營養障礙、開大肌缺失等虹膜缺陷有關。
當今在以上眾多學說中，以Campbell膜學說最受重視。
臨床表現
一般表現
ICE綜合徵基本為單眼受累，常見於中年人，且多為女性，男女之比為1∶2～1∶5，無遺傳傾向，罕有家族史，無全身合併症或合併其他眼病，雖多為白人，但我國亦屢見報導。原發性進行性虹膜萎縮、Chandler綜合徵及Cogan-Reese綜合徵，雖為3個不同的病，實際上代表一個疾病的不同變異，由於病變的輕重程度不一，而表現出不同類型。三者中以Chandler綜合徵較多見，均共同以角膜內皮細胞退行性變為基本，三者間的區別主要是虹膜改變。
ICE綜合徵具有慢性、進行性的病程，由早期進入晚期需10多年。早期可出現視力模糊及間歇性虹視，在晨起時多見。開始多為角膜異常及虹膜萎縮，後因角膜水腫，虹膜周邊前粘連加重而導致眼壓升高。因此，在不同的病程階段視力有不同程度受累，從輕度的霧視到顯著減退，到病程晚期因角膜水腫加劇及青光眼性視神經損傷，往往有嚴重視功能損害，以清晨起床時視力更差些，因為經過夜間閉眼睡眠后角膜水腫加劇，而在白天角膜暴露於空氣後方可脫水。與此同時常伴有眼痛、頭痛等繼發性青光眼症狀。早期多在偶然的機會下作眼科檢查時被發現，第1個體徵多為虹膜異常，表現為瞳孔變形、多瞳症或虹膜出現暗斑樣小點狀結節。
三型共有表現
以角膜、虹膜角膜角及虹膜異常為典型ICE綜合徵的改變。
角膜內皮改變是ICE綜合徵的主要特徵，以Chandler綜合徵更為常見，多伴有角膜水腫，而青光眼的嚴重性比其他兩型較低。裂隙燈檢查見中央區角膜後部有細小銀屑樣特徵性改變，類似Fuchs角膜營養不良，但顆粒較細些。在高倍率顯微的角膜內皮照相或分光顯微鏡檢查下，可見到角膜內皮細胞的特徵性改變，內皮細胞瀰漫性異常，表現為不同大小、形狀、密度的細胞以及細胞內的暗區存在，細胞喪失清晰的六角型外觀，故稱這些細胞為“ICE細胞”。這些細胞可慢慢的彌散並遮蓋於全形膜。
廣泛的虹膜周邊前粘連是ICE綜合徵的另一特徵。周邊前粘連可達到或超越Schwalbe線。可由初起細小錐狀周邊前粘連逐漸加劇，發展到具有寬基底的或橋狀的前粘連，最終達到整個房角，引起眼壓升高。大約有一半的ICE綜合徵患者出現青光眼，出現在進行性虹膜萎縮及Cogan-Reese綜合徵，比Chandler綜合徵嚴重。雖然青光眼的發生與前粘連引起的房角關閉程度相關，但亦有報導全房角均開放的病例。虹膜角膜角的組織病理學研究揭示有由一單層內皮細胞及類似後彈力層的基底膜，覆蓋在開放的房角區及已形成周邊前粘連的房角區。
3種類型的ICE綜合徵的不同表現，基於虹膜異常狀態的不一。進行性虹膜萎縮以顯著的虹膜萎縮合併不同程度的瞳孔移位及色素膜外翻為特徵。後者出現在周邊前粘連最顯著的對側象限區，虹膜進行性萎縮以虹膜伸張及溶解形成的虹膜孔洞為特徵。因為孔洞的拉伸使其相反方向的瞳孔變形，同時伸拉區的虹膜變薄可形成孔洞。
經螢光素血管造影研究指出，如果溶解的孔洞不伴有瞳孔變形或虹膜變薄，非膜形成引起的周邊虹膜前粘連所致，那么與合併虹膜缺血有關。
三型不同表現
虹膜病變是區別3種類型的ICE綜合徵的基本點，但3型均有以下的各自特徵。
病程的初期虹膜角膜角寬、眼壓正常，以後中周邊部虹膜基質呈斑塊狀萎縮，並逐漸累及色素上皮層，最終形成虹膜孔洞。瞳孔向虹膜周邊前粘連方向移位而變形；同時虹膜周邊前粘連的牽拉常合併瞳孔緣區色素上皮層外翻。當虹膜基質萎縮溶解變薄時，在裂隙燈檢查下難查見虹膜血管。臨床上可見到兩種形式的虹膜裂孔：
①牽引性裂孔：由於膜的收縮，被牽引的虹膜伸展處變薄，基質萎縮撕裂，色素上皮溶解而形成裂孔。
②溶解性裂孔：裂孔處無明顯色素層外翻或虹膜變薄，作螢光虹膜血管造影證實此種裂孔由缺血所致。臨床上，溶解性裂孔比牽引性裂孔少見。
繼發於角膜內皮營養不良的角膜水腫，伴輕微的虹膜萎縮、瞳孔移位，有些病例尚檢查不出虹膜改變。病程中期改變出現一定程度的虹膜基質萎縮及瞳孔移位，但無虹膜基質萎縮而引起的虹膜孔洞。因虹膜色素上皮層保持相對的完整性，虹膜色素層不顯外翻或僅輕度外翻。眼壓可正常或僅中等升高。經長期追蹤觀察，周邊前粘連多不進展，病程進展非常緩慢。因角膜水腫可造成虹膜角膜角鏡檢查困難，偶誤診為原發性開角型青光眼。
臨床上亦可見到介於原發性虹膜萎縮與Chandler綜合徵間的變異型，其虹膜病變較明顯，但無虹膜裂孔形成。
虹膜雖可有不同程度萎縮，但本病以虹膜表面呈現彌散的色素性小結節及痣為主要特徵。因瀰漫性角膜內皮細胞增生，並累及房角與虹膜，形成周邊前粘連，導致繼發性閉角型青光眼。瞳孔向周邊前粘連處移位，可伴有瞳孔緣色素層外翻，但虹膜裂孔少見。裂隙燈檢查：初期虹膜面有細小稀疏淺黃色結節，以後轉變成深棕色，圍繞著結節的虹膜基質很平坦，但失去其正常虹膜的結構。有些ICE綜合徵病例患病多年後在虹膜表面才出現結節。虹膜病變有兩種類型：其一為虹膜面的結節如小島狀隆起，由高密度含色素性實質組織組成，結節的周圍被覆蓋在虹膜面及越過虹膜角膜角的內皮層與類似後彈力層結構的基底膜樣組織包繞；另一類型表現為虹膜表面如天鵝絨樣的漩渦狀，虹膜隱窩消失。以上兩種類型的虹膜病變，出現在同一眼上是罕見的。
併發症
大泡性角膜病變、虹膜周邊前粘連及虹膜萎縮等。
實驗室檢查
無特殊實驗室檢查。
輔助檢查
角膜內皮鏡面反射顯微鏡檢查
角膜內皮鏡面反射顯微鏡檢查可了解內皮細胞的數量和形態，並可與其他角膜內皮類疾病相鑑別。
房角鏡檢查
房角鏡檢查可以發現周邊出現前粘連形態，房角內結構不清。
超微結構
虹膜角膜內皮綜合症患者角膜標本後部超微結構研究，發現部分異常細胞覆蓋著正常後彈力膜後方的膠原組織，包括後彈力膜前非帶狀層、後彈力膜後帶狀層、異常緻密膠原和鬆散膠原等4層膠原結構。細胞層超微結構報導差異較大並且是複雜的，也許與本病的角膜內皮細胞反應不同有關。一些細胞呈現代謝活性和分化特徵，一些細胞具有遊走遷移細胞屬性（絲狀偽足突和胞漿內肌動蛋白絲），另外一些細胞呈現破壞或壞死。關於細胞性質的爭議焦點在於細胞層屬於內皮細胞還是上層細胞，近期研究支持存在兩種細胞成分：正常內皮細胞和ICE細胞（上皮樣細胞），尚發現成纖維細胞樣細胞及慢性炎症細胞（淋巴細胞）。在細胞密度上，一些標本發現為多層細胞，然而多數表現為單層細胞。密度顯著減少甚至細胞剝落裸露其下後彈力膜膠原組織。虹膜角膜角組織學研究發現由一層稀疏單層異常細胞和後彈力樣膜組成的細胞膜，此膜與角膜後部的內皮細胞和後彈力膜膠原層連續，從周邊角膜向下延伸覆蓋在虹膜角膜角周邊前粘連區域或房角開放的小梁網上。虹膜表面的類似細胞膜，最常位於瞳孔異位和葡萄膜外翻區域，源自虹膜角膜角細胞膜的延伸並圍繞虹膜基質組織形成結節。
疾病診斷
根據單側進行性典型虹膜破壞外觀、特有的虹膜角膜角周邊前粘連形態、繼發青光眼及角膜功能衰竭，虹膜角膜內皮綜合症不難診斷。角膜內皮鏡面反射顯微鏡檢查有助於早期診斷及鑑別診斷。
鑑別診斷
有些角膜與虹膜疾病合併青光眼，可能與不同類型的ICE綜合徵相混淆，應與其鑑別。
角膜內皮疾病
Fuchs角膜內皮上皮營養不良系角膜內皮原發性營養不良，與ICE綜合徵較為相似，但無虹膜角膜角及虹膜改變，此點可與ICE綜合徵鑑別，且其角膜基質水腫系繼發性。為雙眼發病，具有家族遺傳性傾向，女性多見，年齡多在40歲以上。裂隙燈檢查見後部角膜面呈銀屑狀外觀，易與ICE綜合徵相混淆。組織病理學檢查見后角膜彈力層增厚，有贅生物向其後方突出，因角膜水腫，基質層浸泡在液體中，而松解呈板片狀，有時液體與細胞碎屑可將前彈力層與實質層分開，上皮層水腫形成大泡。有10%～15%病例合併青光眼。
虹膜及虹膜角膜角受累很像ICE綜合徵，系常染色體顯性遺傳的雙眼性疾病，有家族遺傳傾向，兒童期多見，病程為終身性極緩慢進行性，主要為角膜病變。裂隙燈檢查見角膜後彈力層處有多形性地圖樣的不透明體聚集，後彈力層增厚，如厚帶狀伴贅生物，導致內皮失代償而引起角膜水腫。少數有虹膜周邊前粘連，引起瞳孔變形、瞳孔緣色素層外翻及繼發性青光眼。故與Chandler綜合徵相似。但Chandler綜合徵常為單眼、無家族史，與本病比較其病程進展相對較快，同時兩者的裂隙燈檢查所見，亦有明顯區別。組織病理學檢查：房角可被角膜內皮覆蓋，但異位的內皮細胞形態與Chandler綜合徵不同，具有上皮細胞特徵。
虹膜溶解性疾病
Axenfeld-Rieger綜合徵系一中胚葉發育不全的疾病，表現為雙眼虹膜基質發育不全，具有廣寬的虹膜周邊前粘連、瞳孔異位、色素層外翻、虹膜萎縮及裂孔形成，偶有虹膜結節，合併閉角型青光眼者占50%。為先天性，有家族史，一般在童年後期及成年早期發病。可合併完全性或部分性無齒畸形、上頜骨發育不全等全身表現。此外尚有顯著的Schwalbe線環前移。本病應與Cogan-Reese綜合徵鑑別，後者為單眼，常見於中年女性，並有虹膜色素性結節的特徵。
無虹膜雙眼發病的多為常染色體顯性遺傳，有家族史，常合併其他眼部先天異常，如小眼球、小角膜、晶狀體缺損、小視盤、脈絡膜缺損及晶狀體中有先天性細小的不透明體。亦可有全身先天異常，如智力發育不全、四肢及外耳畸形、多指（趾）畸形等。裂隙燈檢查見殘留的虹膜根部組織。虹膜角膜角鏡檢查偶見條索狀殘留的虹膜根部組織，或異常的中胚葉組織，覆蓋在小樑上或殘留在虹膜根部組織上。無虹膜需與罕見的大部分虹膜缺失的原發性進行性虹膜萎縮相鑑別。
虹膜劈裂雙眼發病，見於老年人，表現為自發性虹膜前基質層分裂及松解。但無虹膜孔洞，亦偶有角膜水腫及繼發性閉角型青光眼。
晶狀體及瞳孔異位系外胚葉發育不良性疾病，累及雙眼，常染色體隱性遺傳，多有血緣婚姻家族史。眼部表現為晶狀體小、晶狀體及瞳孔移位而變形、瞳孔不易散大及括約肌萎縮。可有單眼復視。晶狀體脫位是引起繼發性青光眼的原因。
虹膜結節及瀰漫性色素病變
神經纖維瘤病系神經外胚葉發育不良、多為單眼，亦可雙眼的常染色體顯性遺傳病。因神經元、Schwann細胞、神經纖維及色素細胞增生，導致色素膜增厚。眼組織可廣泛受累，如眼瞼、眼眶、葡萄膜、視網膜、角膜、瞼結膜及球結膜。裂隙燈檢查見虹膜面有色素性結節，其形態與Cogan-Reese綜合徵不同，較扁平且無莖。伴有虹膜異色及虹膜新生血管。若虹膜角膜角或虹膜根部被侵犯，可形成周邊前粘連，引起繼發性青光眼。
臨床上常將虹膜痣綜合徵誤診為惡性黑色素瘤，而行眼球摘除，故兩者鑑別頗為重要。本病表現為虹膜組織較厚且色較暗，少有瞳孔變形、周邊前粘連及青光眼。房水中可查出遊離的瘤細胞，可伴有輕度虹膜炎。
結節病為一病因不明的良性慢性全身疾病，有10%～50%患者眼部受累。虹膜面及瞳孔緣可散在灰白色或黃灰色小結節，多有前部葡萄膜炎症表現（羊脂狀KP、房水閃光），往往合併視網膜、脈絡膜及玻璃體病變。因小梁網炎症腫脹、被滲出物阻塞或周邊前粘連形成，可引起繼發性青光眼。
治療
ICE綜合徵時應針對角膜水腫與繼發性青光眼進行治療。早期用藥物治療，由於此類繼發性青光眼的房水引流道，被膜狀組織及虹膜周邊前粘連阻塞，故宜採用減少房水生成的藥物治療，比改善房水流暢度的藥物有效。常用的有β受體阻滯藥，如噻嗎洛爾，α2受體激動藥，如阿法根及房水生成抑制劑，如派立明眼水，杜唑醯胺眼水等。為減輕角膜水腫，可加輔助治療，如眼部滴高滲鹽水，配戴軟性接觸眼鏡。此外，多瞳症患者亦可配戴中心區有孔的不透明接觸眼鏡，以提高視力。
對角膜水腫而眼壓正常或僅輕度增高，且無視盤及視野改變的青光眼，可行角膜移植術，其成功率約70%，但術後多需加用抗青光眼藥物。
若視盤已損害，最終多需手術治療，以控制眼壓。可選用的手術有濾過性手術、房水引流物植入術，晚期病例可試行睫狀體冷凍或雷射光凝術。在做濾過性手術時可聯合套用抗代謝藥物如5-氟尿苷，或絲裂黴素C，可能對較長期控制眼壓有益，但尚無有關的臨床研究報導。
由於ICE綜合徵為慢性進行性疾病，術後內皮細胞與類後彈力膜樣的組織仍繼續生長，不但可直接長入濾過泡內，覆蓋濾過泡內壁，且可越過角鞏膜手術區，向虹膜角膜角內生長，因此，隨著時間的推移及病程發展，對眼壓與角膜水腫的控制也越來越困難。有人提出在做濾過性手術時，可試用電烙燒灼切口邊緣，以防術後內皮細胞增生導致手術失敗。功能性濾過泡僅能維持5～10年，往往雖重複手術，眼壓仍不能得到控制，可試行Nd：YAG雷射重新開放阻塞的房水引流濾過道，獲得眼壓降低，但病程始終仍在繼續進行中，最終因角膜內皮細胞喪失而導致大泡性角膜病變及難以控制的晚期青光眼而喪失視功能。最近報導在內皮細胞體外培養試驗中用免疫毒素可抑制細胞增生。如果實驗證實病毒顆粒出現在角膜內皮中，可研究採用抗病毒治療。
預後
虹膜角膜內皮綜合症預後不良。
相關藥品
膠原、噻嗎洛爾、氟尿苷、絲裂黴素
