分類
進口藥品藥品名稱
藥品名（中）：利妥昔單抗注射液漢語拼音：Lituoxidankang Zhusheye
商品名（中）：
英文名：infliximab
英文商品名：Remicade
劑型：注射劑
主要成份
本品主要活性成分為重組利妥昔單抗，組成成分還包括枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。性狀
為無色或淡黃色澄明液體，無異物、絮狀物及沉澱。藥理毒性
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合。CD20抗原位於前B和成熟B淋巴細胞的表面，而造血幹細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其它正常組織不表達CD20。95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20。抗原抗體結合後，CD20不會發生內在化，或從細胞膜上脫落進入周圍的環境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環，因此不可能與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結合後，啟動介導B細胞溶解的免疫反應。B細胞溶解的可能機制包括：補體依賴的細胞毒作用（CDC），抗體依賴細胞的細胞毒作用（ADCC）。第一次輸注利妥昔單抗後，外周B淋巴細胞計數明顯下降，低於正常水平，6個月後開始恢復，治療完成後9～12個月之間恢復正常。體外實驗顯示，利妥昔單抗可以使耐藥的人B淋巴瘤細胞株對某些化療藥物細胞毒作用的敏感性增強。臨床研究國外臨床研究復發或難治的濾泡性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗中，復發或難治的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者，這些患者既往均接受高強度的化療。利妥昔單抗375mg/㎡，每周靜脈滴注一次，共4次。患者的總體緩解率為48%，包括6%的完全緩解和42%的部分緩解率（按照嚴格的LEXCOR標準）。緩解患者的中位進展時間為13.0個月。在多變數分析中，國際工作分類法（iwf）中B、C及D組織學亞型患者的總體緩解率高於IWFA亞型患者（53%：12%），最大病灶最大直徑<5cm的患者總體緩解率高於最大病灶最大直徑>7cm患者（53%：38%），對化療敏感的復發患者總體緩解率高於對化療耐藥的復發患者（定義為反應期小於3個月）（53%：36%）。經自體骨髓移植治療過的患者的總體緩解率為78%。下列因素與緩解率低無關：年齡>60歲，結外病變，既往接受過蒽環類藥物治療以及骨髓累及者。濾泡性非霍奇金淋巴瘤經利妥昔單抗治療後復發的再治療最初對利妥昔單抗治療緩解的患者再次用利妥昔單抗治療時，其再治療的緩解率與利妥昔單抗初次治療的緩解率相同。初治的瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤在一項隨機開放試驗中，共有399例既往未治療的瀰漫大B細胞性淋巴瘤老年患者（年齡60到80歲）或接受標準CHOP化療（環磷醯胺750mg/㎡，第一天；阿黴素50mg/㎡，第一天；長春新鹼1.4mg/㎡，最大量高達2mg第一天以及第1～5天強的松40mg/㎡/天），3周為一周期，共8個周期，或接受利妥昔單抗375mg/㎡加CHOP（R-CHOP）。在治療周期的第一天使用利妥昔單抗。總共328例患者（CHOP159例，R-CHOP169例）進行療效分析。平均隨訪時間為12個月。與CHOP相比，R-CHOP方案的無事件生存期出現了有統計學顯著意義的明顯增加（p=0.0002）。所謂"事件"指的是死亡、復發或淋巴瘤進展或使用新的抗淋巴瘤治療；R-CHOP治療把出現這些事件的風險降低了48%，這種差別主要是R-CHOP治療期間疾病進展以及完全緩解後復發的發生率降低。R-CHOP組的總體生存期比CHOP組延長有統計學顯著意義（p=0.0055），死亡率下降49%。R-CHOP與CHOP相比還有一些有統計學顯著意義的益處：治療結束時的完全緩解率（CR）（71%：59%；p=0.0176），無進展生存期（p=0.0001）及無病生存期（p=0.0048）。疾病進展的風險下降54%，而完全緩解後復發的風險下降51%。R-CHOP對低風險和高風險（根據年齡調整的國際預後指數[IPI]評分分別為0～1和2～3）患者均有益，低風險組和高風險組出現上述事件的可能性分別下降了69%和36%。免疫原性研究67例患者進行了人抗鼠抗體的檢測（HAMA），均為陰性。355例患者進行了利妥昔單抗抗體的檢測，陽性者少於1.0%（3例）。國內臨床研究國內一項多中心、隨機、開放、對照臨床研究在63例（40～75歲）CD20陽性的初治的瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進行，包括試驗組32例，對照組31例。試驗組接受利妥昔單抗+標準CHOP化療方案，對照組接受標準CHOP化療方案。兩組均治療6個療程。每個療程21天。試驗組中本品在化療周期第1天使用，劑量為375mg/㎡，靜脈滴注。結果顯示：試驗組CR29.0%，PR54.9%，總有效率83.9%。對照組CR31.3%，PR31.3%，總有效率62.5%。藥代動力學
對濾泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，以125、250或375mg/㎡體表面積的利妥昔單抗治療，每周靜脈滴注一次，共4次，血清抗體濃度隨著劑量的增加而增加。對於接受375mg/㎡劑量的患者，第一次滴注後利妥昔單抗的平均血清半衰期是68.1小時，Cmax是238.7μg/ml，而平均血漿清除率是0.0459L/小時；第四次滴注後的血清半衰期、Cmax和血漿清除率的平均值分別為189.9小時、480.7μg/ml和0.0145L/小時，但血清水平的變異性較大。其次，反應患者的利妥昔單抗血清濃度明顯較高。一般來說，3～6個月時利妥昔單抗仍能在血清中被檢出。在瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，利妥昔單抗與CHOP合用時的清除和分布尚未進行研究。適應症
本品適用於：復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP化療（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、強的松）8個周期聯合治療。用法用量
用法和使用說明在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置於無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合併避免產生泡沫。由於本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌製劑，必須檢查無菌技術。靜脈使用前應觀察注射液有無微粒或變色。利妥昔單抗稀釋後通過一種專用輸液管靜脈滴注，適用於不臥床患者的治療。利妥昔單抗的治療應在具有完備復甦設備的病區內進行，並在有經驗的腫瘤醫師或血液科醫師的直接監督下進行。對出現呼吸系統症狀或低血壓的患者至少監護24小時。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用止痛劑（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）（開始滴注前30到60分鐘）。如果所使用的治療方案（見下文和[注意事項]）不包括皮質激素，那么還應該預先使用皮質激素。每名患者均應被嚴密監護，監測是否發生細胞因子釋放綜合徵（見[注意事項]）。對出現嚴重反應的患者，特別是有嚴重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血症的患者應立即停止滴注。還應該評估患者是否出現腫瘤溶解綜合徵，例如可以進行適當的實驗室檢查。預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X線檢查。所有的症狀消失和實驗室檢查恢復正常後才能繼續滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發生相同的嚴重不良反應，應考慮停藥。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，製備好的注射液也不能用於靜脈推注。濾泡性非霍奇金淋巴瘤成年患者利妥昔單抗單藥治療的推薦劑量為375mg/㎡體表面積，每周靜脈滴注1次，在22天內使用4次。瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗應與CHOP化療聯合使用。推薦劑量為375mg/㎡體表面積，每個化療周期的第一天使用。化療的其它組分應在利妥昔單抗套用後使用。初次滴注推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過後，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以後的滴注利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。治療期間的劑量調整不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標準化療合用時，標準化療藥劑量可以減少。不良反應
國外不良反應利妥昔單抗單藥治療高腫瘤負荷者（病灶>10cm）和循環腫瘤細胞計數>25，000/ml者，嚴重（3～4度）不良反應（見[注意事項]）的發生率增加。臨床試驗中曾觀察到下列不良反應輸液相關不良反應超過50%患者會出現輸液相關不良反應，主要出現於第1次滴注，而且常常是在滴注開始的第1～2小時內出現。這些不良反應大部分是輕微的流感樣反應。
通常症狀包括發熱，畏寒和寒戰。其他症狀有臉部潮紅、血管性水腫、噁心、蕁麻疹/皮疹、疲勞、頭痛、咽喉刺激、鼻炎、嘔吐和腫瘤疼痛。大約10%的病症狀加重伴隨低血壓和支氣管痙攣。患者偶爾會出現原有的心臟疾病如心絞痛和心衰的加重。減緩或中斷利妥昔單抗的滴注並給予支持治療（靜脈輸注鹽水、苯海拉明和撲熱息痛）後輸液相關不良反應一般會消失。
在一項關於輸液相關不良反應發生率的研究中，這些不良反應的發生率從第一次輸液期間的80%降至以後輸液時的40%左右（5%到10%為3度/4度不良反應）。32例患者（10%）出現了低血壓，需要中斷利妥昔單抗的滴注（用或不用靜脈輸入鹽水）。41（13%）例患者發生血管性水腫，有1例較嚴重。24（8%）例患者出現支氣管痙攣；這些患者中有四分之一使用了支氣管擴張劑治療。出現嚴重的細胞因子釋放綜合徵的患者有死亡的報導，有時與引起包括呼吸衰竭和急性腎功能衰竭的多器官功能衰竭的腫瘤溶解綜合徵有關。血液學不良反應在治療期間（可延至最後一次輸注後的30天）1.3%的患者出現了嚴重的血小板減少症，1.9%的患者出現了嚴重的中性粒細胞減少症，1.0%的患者出現了嚴重的貧血。利妥昔單抗治療後有全血細胞減少（罕見）、一過性再生障礙性貧血（1例）和溶血性貧血（2例）的報告。
其他不良反應肺部不良反應：利妥昔單抗上市後，在大量的使用過程中，有嚴重的輸液相關肺部不良反應導致死亡的報導。肺部不良反應包括低氧血症、肺浸潤和急性呼吸衰竭。這些不良反應中的有些可先表現為嚴重的支氣管痙攣和呼吸困難。在一些病例中，症狀隨著時間的推移而惡化，而在其他病例中，臨床病症的惡化可發生於初步改善之後。因此出現肺部不良反應或其他嚴重輸液相關症狀的患者應給予密切監護，直至他們出現的症狀完全消退。有肺功能不全病史的患者或那些有肺腫瘤浸潤的患者可能出現不利後果的風險更大，對他們進行治療應更加謹慎。患者症狀和體徵完全消退後再接受進一步治療很少導致嚴重的輸液相關反應再次出現（見[注意事項]）。
快速腫瘤溶解：利妥昔單抗可介導良性和惡性CD20陽性細胞的快速溶解。在具有大量循環惡性淋巴細胞的患者，首次滴注利妥昔單抗後的1到2小時內出現與腫瘤溶解綜合徵（TLS）相關的症狀和體徵（例如高尿酸血症、高鉀血症、低鈣血症、急性腎衰和LDH升高）已有報告。應對有TLS高風險的患者密切監護，並進行適當的實驗室檢查。出現TLS症狀和體徵的患者應給予適當的治療。在少數TLS症狀和體徵得到治療並完全消退後的患者，利妥昔單抗可與TLS預防性治療一起進行。
免疫系統不良反應和感染：雖然利妥昔單抗可引起71%～80%患者的B淋巴細胞耗竭，並有一小部分患者的血清免疫球蛋白減少，但感染的發生率並不比這類患者群中預期的發生率高。在治療期間，一項關鍵性研究中的50例患者出現了68次感染；其中6次（9%）是3度，但4度感染沒有。6次嚴重感染中沒有一次與中性粒細胞減少有關。嚴重的細菌感染包括李斯特桿菌引起的敗血症（1例），葡萄球菌性菌血症（1例）和多種細菌引起的敗血症（1例）。在治療結束後的階段（最後一次給藥後的30天到11個月），細菌感染包括敗血症（1例）；病毒感染包括單純皰疹（2例）和帶狀皰疹（3例）。再次治療發生的不良反應：在21例接受多療程利妥昔單抗治療的患者中，再治療過程中報告不良反應的患者的比例與初次治療中報告不良反應患者的比例類似。
心臟不良反應：有4例患者在滴注利妥昔單抗期間出現心律失常。其中1例患者由於室性心動過速和室上性心動過速中止治療。其他3例患者出現了三聯律：（1）和脈搏不規則；（2）但不需中止治療。滴注期間有心絞痛的報告，在1例有心肌梗死病史的患者中輸液後4天出現了心肌梗死。
利妥昔單抗單藥治療與臨床上重要的肝或腎毒性無關，儘管曾觀察到肝功能指標輕度的一過性增加。10%（32/315）的患者報告有嚴重的和/或危及生命的（3和4度）不良反應。報告的3和4度不良反應如下：中性粒細胞減少（1.9%）、畏寒（1.6%）、白細胞減少和血小板減少（各1.3%）、低血壓、貧血、支氣管痙攣和蕁麻疹（各1.0%）、頭痛、腹痛、心律失常（各0.6%），以及無力、高血壓、噁心、嘔吐、凝血障礙、血管性水腫、關節痛、疼痛、鼻炎、咳嗽增多、呼吸困難、阻塞性細支氣管炎、低氧血症、哮喘、瘙癢和皮疹（每種症狀1例患者，0.3%）。≥1%的患者出現下列不良反應（任何嚴重程度）全身症狀：腹痛、背痛、胸痛、頸痛、不適、腹脹、輸液部位疼痛。
心血管系統：高血壓、心動過緩、心動過速、體位性低血壓、心律失常。消化系統：腹瀉、消化不良、厭食症。血液和淋巴系統：淋巴結病。代謝和營養疾病：高血糖、外周水腫、LDH增高、低血鈣。骨骼肌肉系統：關節痛、肌痛、疼痛、肌張力增高。
神經系統：頭昏、焦慮、感覺異常、感覺過敏、易激惹、失眠、神經質。
呼吸系統：咳嗽增加、鼻竇炎、支氣管炎、呼吸道疾病、阻塞性細支氣管炎。皮膚和附屬物：盜汗、出汗、單純皰疹、帶狀皰疹。
感覺器官：淚液分泌疾病、結膜炎、味覺障礙。<1%的患者出現下列的嚴重不良反應血液和淋巴系統：凝血障礙。皮膚和附屬物：有報導個別病例出現嚴重的大皰性皮膚反應，包括致命的中毒性表皮壞死松解症（萊爾綜合徵）（見[注意事項]）。
利妥昔單抗與CHOP化療聯合在一項III期隨機臨床試驗總的安全性人群（N=398）的分析中，兩個治療組（CHOP或利妥昔單抗加CH[R-CHOP]）中均有2%的患者顯示3到4度不良反應，其中包括2度感染。
輸液相關反應：第一療程R-CHOP治療期間大約9%的患者出現了3和4度輸液相關反應（定義為開始治療時或利妥昔單抗滴注1天以內）。R-CHOP第八療程時各種嚴重程度輸液相關反應的發生率均降低到小於1%。其症狀和體徵與單藥治療期間所觀察到相一致（見[注意事項]和[不良反應]），包括發熱、畏寒、低血壓、高血壓、心動過速、呼吸困難、支氣管痙攣、噁心、嘔吐、疼痛和腫瘤溶解綜合徵的特點。個別病例在R-CHOP治療期間可有其他的不良反應如心肌梗死、房性纖顫和肺水腫。
感染：統計2到4度感染和/或發熱性中性粒細胞減少患者的比例在R-CHOP組和CHOP組分別是54.5%和50.5%。發熱性中性粒細胞減少只在治療期間有報告（即，無伴發感染的報告）；在R-CHOP組患者發生的比例為20.3%，CHOP組患者為15.3%。R-CHOP組2到4度感染的總發生率為44.6%，CHOP組為41.3%，全身細菌感染和真菌感染的發生率沒有差別。2到4度真菌感染在R-CHOP組更多見（4.5%對CHOP組的2.6%）；這種差別是由於治療期間局部念珠菌感染的發生率更高。R-CHOP組帶狀皰疹包括眼帶狀皰疹的發生率（4.5%）高於CHOP組（1%），在治療期間R-CHOP組中9例患者有7例發生帶狀皰疹。血液學：每個療程後，白細胞減少（88%對79%）和中性粒細胞減少（97%對87%）在R-CHOP組比CHOP組出現更頻繁。關於3和4度貧血（CHOP組19%對R-CHOP組14%）和血小板減少（CHOP組15%對R-CHOP組16%）在兩個治療組間沒有觀察到差別。兩個治療組各種血液學異常恢復的時間相類似。心臟不良反應：3和4度心律失常的發生率，尤其是室上性心律失常如心動過速和房撲及房顫，R-CHOP組（5.9%）比CHOP組（1.0%）高。所有這些心律失常或者出現於滴注利妥昔單抗時或者與機體易感狀態有關，例如發熱、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系統或心血管系統疾病。其他3和4度心臟不良反應包括心衰、心肌疾病和明顯的冠狀動脈疾病在R-CHOP組和CHOP組之間沒有觀察到差異。
神經系統不良反應：在治療期間，第一個療程時R-CHOP組具有心血管疾病危險因素的4例患者（2%）出現了血栓栓塞性腦血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的發生率在兩個治療組間沒有差別。上市後使用經驗利妥昔單抗上市後使用中，曾有嚴重輸液相關反應的其他病例報告。利妥昔單抗上市使用後曾觀察到的下述嚴重不良反應心血管系統：嚴重的心臟疾病包括心衰和心肌梗死主要發生在以前有心臟疾病和/或曾使用有心臟毒性作用的化療的患者中觀察到，而且大部分伴有與輸液相關反應。
血液和淋巴系統：個別病例報告了全血細胞減少。
呼吸系統：在利妥昔單抗治療期間，肺部疾病包括嚴重的支氣管收縮，因呼吸衰竭引起死亡的病例也曾有報告。皮膚和附屬物：個別病例報告了嚴重的大皰性皮膚反應包括致死的中毒性表皮壞死松解症。
神經系統：個別病例報告了顱神經病，伴或不伴周圍神經病，例如嚴重的視力喪失、聽力喪失、其他感覺障礙和面神經麻痹，甚至出現於利妥昔單抗治療結束後幾個月中任何時間。
全身反應：偶爾血清病樣反應也曾有報告。國內不良反應國內一項多中心、開放、隨機、對照的臨床研究在63例CD20陽性的初治的瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進行（試驗組32例，對照組31例）。試驗組為利妥昔單抗+標準CHOP化療方案，對照組為標準CHOP化療方案。兩組均治療6個療程。每個療程21天。試驗組中本品在化療周期第1天使用，劑量為375mg/㎡，靜脈滴注。安全性分析顯示，試驗組和對照組不良反應發生率分別為51.6%和50.0%，差異無統計學意義。試驗組不良反應以白細胞下降最為常見，約25%，其次是寒戰和發熱，約20%。其他不良反應包括噁心、嘔吐、轉氨酶升高、脫髮、腹部不適、腹痛、皮膚發紅（過敏）、病毒性B肝、呼吸急促、口乾、心動過速、胸悶、頭暈、牙痛、注射部位反應。其中包括1例嚴重不良反應，為肝衰竭死亡。該患者有肝炎病史，研究者認為不良事件與化療有關，與利妥昔單抗無關。4個療程後，兩組實驗室檢查轉變為異常的嚴重程度（NCICCTC分級）經比較，差異無統計學意義。
