成份
艾斯能活性成份：卡巴拉汀
化學名稱：（S）-N-乙基-N-甲基-3-［1-（二甲氨基）乙基］-氨基甲酸苯脂，氫-（2R、3R）-酒石酸
非活性成份：明膠、紅色氧化鐵（E172）、黃色氧化鐵（E172）、硬脂酸鎂、甲羥丙基纖維素、微晶纖維素；紅色氧化鐵（E172）印字墨字、無水矽膠；二氧化鈦（E171）等組成。
化學結構式：
分子式：CHNO•CHO
分子量：400
性狀
本品為膠囊，內容物為類白色至微黃色粉末。
適應症
用於治療輕、中度阿爾茨海默型痴呆的症狀。
規格
1.5mg，3.0mg，4.5mg，6.0mg。
用法用量
本品總是需要與食物同服。在三項關鍵的臨床研究中，每日2次的用法被證明有效，且耐受良好。其中一項研究也包括試用每日3次的用法。結果表明，關於藥物的療效和耐受性，該種用法可能是有益的。因此，不能耐受每日2次用法的患者，在每天服藥總量相同的情況下，應該考慮分3次服用。
劑量：起始劑量3mg/日，根據個體差異，至少每隔2周增加藥量，以達到最大可耐受劑量，但每日不應超過12mg。臨床研究證明，每日服用本品≥6mg療效更佳，所以大多數患者的目標劑量值應該定在每日6-12mg範圍內。三項Ⅲ期臨床研究中，有一項研究表明，每日服用低於6mg也有效，並由匯總的療效數據分析所支持。
劑量遞增：如果服用3mg/日，經過最少2周的治療後，耐受良好，那么劑量可以增加到6mg/日，以後日劑量增加到9mg，然後增加到12mg，都要依賴於對調整前的服用劑量具有良好的耐受性，並且只有在當前劑量水平治療至少2周后，才可以考慮加量，如果出現不良反應（如噁心、嘔吐、腹痛或食慾減退）或體重下降，可能是機體對漏服一次或多次藥物所產生的反應。然而，如果這些症狀持續存在，應該將日劑量降回到以前耐受良好的劑量水平。
最大推薦劑量：12mg/日
腎功能衰竭或輕中度肝功能衰竭患者的套用：腎衰或輕中度肝衰患者不必調整劑量。當增加劑量時，必需嚴密監控個體耐受性。
重新開始治療：通常不良反應的發生率和嚴重程度在較高劑量水平上會增加。如果治療中斷超過3天，應該以最低日劑量重新開始，然後按照如上所述進行劑量遞增。
或遵醫囑。
不良反應
艾斯能最常被報導的藥物不良反應為胃腸道反應，包括噁心（38%）和嘔吐（23%），特別是在加量期。在臨床試驗中發現，女性患者更易於出現胃腸道反應和體重下降。
下表列出本品的不良反應，包括了臨床試驗中和本品上市後的所有累積報告。
最常見的排在第一位，使用以下表述：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，＜1/10）；不常見（≥1/1000，＜1/100）；罕見（≥1/10000，＜1/1000）；非常罕見（＜1/10000），包括個案報導。
有1例服用本品的患者，同時聯合服用幾種其它藥物，出現了Stevens-Johnson綜合徵。
在治療的初始階段，不良反應的發生率比維持階段要高。萬一出現嚴重的不可耐受（如嚴重噁心、嘔吐等），應該考慮每日3次服用。
套用本品治療，不引起任何實驗室檢查項目的改變，包括肝功能或心電圖，故不需進行特殊監測。
禁忌
已知對重酒石酸卡巴拉汀，其它氨基甲酸衍生物或其它配方成分過敏的患者禁用本品。由於未進行相關研究，艾斯能[sup]®[/sup]禁止套用於嚴重肝臟損害的患者。
注意事項
作為膽鹼酯酶抑制劑，重酒石酸卡巴拉汀可以提高琥珀醯膽鹼型肌松劑的作用。因此，在麻醉前，應該有合適的間歇期停止服用本品。本品不應與其它擬膽鹼藥物合用，與抗膽鹼能藥物合用時可能會干擾其作用（參見【藥物相互作用】）。
由於它們的藥理學效應，膽鹼酯酶抑制劑對心率可能產生迷走神經緊張效應。因此，與其它擬膽鹼能藥物一樣，當給予病態竇房結綜合徵（SSS）或其他心臟傳導阻滯的患者服用本品時，必需格外謹慎（參見【不良反應】）。
膽鹼能神經興奮可以引起胃酸分泌增多。儘管臨床試用期間沒有發現相應症狀明顯惡化的證據，有胃潰瘍高度危險性的患者，像那些有潰瘍病史，或接受非甾體抗炎藥伴隨治療的患者，應該慎用。
同其它擬膽鹼能藥物一樣，有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。
擬膽鹼能作用藥物可以加重尿路梗阻和癲癇發作，當治療有此種情況的患者時，建議要慎重。
開始治療時，應該服用1.5mg每日2次，並逐漸遞增至病人的維持劑量。如果治療中斷超過若干天，應從最低日劑量重新開始，以減少不良反應（如嚴重嘔吐）發生的可能（參見【用法用量】）。已經有一例報告了停服8周后，以不適當的劑量（4.5mg）重新開始治療，出現了嚴重的嘔吐和食道撕裂。
重酒石酸卡巴拉汀能引起眩暈和疲勞尤其是治療開始時，或劑量增加時。套用本品治療的患者，尚未發現運動功能損害。儘管如此，仍應該常規由主治醫師來評價阿爾茨海默病患者繼續駕駛或操作機器的能力。
遞增劑量：與其他擬膽鹼藥一樣，已觀察到在增加藥物劑量後的短期內出現不良反應。降低劑量後可得到改善。有些病例需要停用本品。
與其他擬膽鹼藥一樣，卡巴拉汀可能會使椎體外系症狀加劇。曾發現使用本品治療的痴呆伴帕金森患者帕金森症狀加劇，特別是震顫。
套用本品治療的患者，尚未發現運動功能損害。儘管如此，仍應該常規由主治醫師來評價阿爾茨海默病患者繼續駕駛或操作機器的能力。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期：動物實驗表明，重酒石酸卡巴拉汀無致畸作用。因為尚缺乏人妊娠時服用本品的安全性試驗資料，所以，孕婦服用本品應權衡利弊。
哺乳期：本品是否從人體的乳汁中分泌，目前尚不清楚。然而，在動物中，重酒石酸卡巴拉汀能從乳汁中分泌。因此，服用本品的患者應停止哺乳餵養。相應地，正在進行哺乳餵養的患者，不應該服用本品。
兒童用藥
不推薦兒童服用本品。
老年用藥
儘管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高於年輕健康志願者，但對50-92歲阿爾茨海默病患者試驗後結果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不隨年齡增加而變化。
藥物相互作用
重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽鹼酯酶水解代謝。細胞色素P450的同工酶很少參與其代謝。因此，本品與由這些酶代謝的其它藥物間不存在藥代動力學的相互作用。
對健康志願者研究發現，本品（單劑量3mg）與地高辛、華法令、安定或氟西汀間無藥代動力學相互作用。華法令所致凝血酶原時間延長不受本品影響。地高辛與本品聯合套用後沒有發現對心臟傳導產生不良的影響。
在阿爾茨海默病患者的臨床研究中，本品與一些常用的處方藥聯合套用（如抗酸藥，止吐藥，抗糖尿病藥，作用於中樞的降血壓藥、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、影響肌收縮力藥、抗心絞痛藥、非甾體抗炎藥、雌激素、止痛藥、安定、抗組胺藥等），未產生與臨床有關的不良反應危險性增加。
鑒於本品的藥代動力學效應，本品不應該與其它擬膽鹼能作用的藥物聯合套用，它還可能幹擾抗膽鹼能藥物的活性。
作為一種膽鹼酯酶抑制劑，在麻醉期間，本品可以增強琥珀醯膽鹼型肌松劑的作用。
藥物過量
症狀和體徵：
多數意外發生用藥過量的病例並未表現出任何臨床症狀或體徵，而且幾乎所有過量患者仍可繼續使用本品。出現的症狀，主要是噁心、嘔吐、腹瀉、高血壓和幻覺。由於已知膽鹼酯酶抑制劑對心臟活動有迷走神經緊張效應，故可以發生心動過緩和/或暈厥。1例患者攝入藥量達到46mg後接受保守治療。24小時內完全恢復正常。
治療：
因重酒石酸卡巴拉汀的血漿半衰期約1小時。乙醯膽鹼酯酶抑制作用持續約9小時，故推薦在隨後的24小時內對無症狀用藥過量患者不應繼續使用本品。對用藥過量且出現嚴重噁心、嘔吐的患者應考慮使用止吐藥。必要時對其它不良反應給予對症治療。
對嚴重用藥過量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸鹽初始推薦劑量為0.03mg/kg，靜脈注射，隨後可根據其臨床療效調整使用劑量。不推薦東莨菪鹼作為解毒藥使用。
臨床試驗
在與安慰劑的對照試驗中，已經證明了本品治療阿爾茨海默病的療效。在為期26周的多中心關鍵研究中，將本品3mg/日、6mg/日、9mg/日，以及1-4mg/日、6-12mg/日，分別與安慰劑做了比較，結果表明本品與安慰劑二者之間有統計學意義。套用本品6-12mg/日治療，可以顯著改善患者的大部分認知領域、總體功能、日常生活能力，以及病情嚴重程度；而接受安慰劑治療的患者出現病情惡化。
有三項關鍵的Ⅲ期臨床研究證實本品是安全有效的。在所有三項研究中，發現每日2次（bid）的用法安全有效。其中一項研究還試驗了每日3次（bid）的用法，該結果表明，這種用法對於本品的療效和耐受性可能有益。
用於這些研究的關鍵性結果的測試方法如下所示：
—— 阿爾茨海默病評價量表（ADAS-Cog）：對阿爾茨海默病患者的認知範圍如注意力、學習能力、記憶力及語言能力等進行測試的基本系統。
—— 醫生查房對症狀變化的評定（CIBIC-Plus）：通過指定醫生與患者和護理人員的單獨具體交流，對患者的認知，行為和功能活動能力範圍的整體變化進行評定。
—— 病情進展惡化量表（PDS）：指定的護理人員對患者日常生活能力如上廁所、洗刷、吃飯、幫助操持家務和購物等進行評價。
研究結果表明，藥物一般在第12周就可發揮療效並保持26個月治療結束。長期服用本品是否仍有效，尚不清楚。
臨床試驗期間，阿爾茨海默病（AD）患者的認知行為有所改善，或延緩了病情惡化。然而，迄今為止還沒有證據表明本品對AD根本的變性過程有效。
藥理毒理
阿爾茨海默病的病理改變主要累及從前腦基底部發出至大腦皮質和海馬的膽鹼能神經通路。已知這些通路與注意力、學習能力、記憶力及其它認知過程有關。重酒石酸卡巴拉汀是一種氨基甲酸類選擇性作用於腦內的乙醯和丁醯膽鹼脂酶抑制劑，通過延緩功能完整的膽鹼能神經元所釋放的乙醯膽鹼的降解而促進膽鹼能神經傳導。動物實驗數據表明，卡巴拉汀能增加腦皮質和海馬區域可利用的乙醯膽鹼。所以，本品可以改善阿爾茨海默病患者膽鹼能介導的認知功能障礙。澱粉樣蛋白斑被認為是阿爾茨海默(氏)病的主要病理特徵之一，有些證據顯示乙醯膽鹼酯酶抑制劑能夠減緩β-澱粉樣前體蛋白(APP)片段沉積所致澱粉樣蛋白的形成。
卡巴拉汀通過與靶酶結合成共價複合物而使後者暫時失活。年輕的健康男性服用3mg重酒石酸卡巴拉汀後，在最初1.5小時內，腦脊液(CSF)中的乙醯膽鹼酯酶活性下降近40%。藥物達到最大抑制作用後，該酶活性恢復至基礎水平約需9小時。在被研究的健康青年志願者中，腦脊液中的丁醯膽鹼酯酶的活性會出現暫時性的抑制現象，在第3.6小時之後，此酶的活性即恢復到基線水平。阿爾茨海默(氏)病的患者中，阿爾茨海默病患者CSF中卡巴拉汀對乙醯膽鹼酯酶的抑制作用呈劑量依賴性，最大試驗劑量為每日2次，每次6mg，此劑量是實驗中套用的最高劑量。卡巴拉汀對阿爾茨海默(氏)病患者腦脊液中的丁醯膽鹼酯酶活性的抑制現象與對乙醯膽鹼酯酶活性的抑制現象相似，在給予6mg每天兩次的治療量後，丁醯膽鹼酯酶活性相對於基線發生了超過百分之六十的變化。在給藥十二個月（研究的最長時間）後，卡巴拉汀可以持續性抑制腦脊液中的乙醯膽鹼酯酶和丁醯膽鹼酯酶的活性。研究發現在腦脊液中卡巴拉汀對乙醯膽鹼酯酶和丁醯膽鹼酯酶活性的抑制作用的程度與阿爾茨海默(氏)病患者認知能力一系列評測的改變之間呈相關性且具有統計學意義。但是，在速度-注意力-和與記憶相關的亞檢測評估中發現，只有抑制腦脊液中的丁醯膽鹼酯酶的活性才與上述檢測指標的改善之間呈持續且顯著性的相關。
藥代動力學
吸收
重酒石酸卡巴拉汀吸收迅速而完全，約1小時達到血漿峰濃度。由於藥物與其靶酶相互作用並飽和代謝的原因，此藥物的動力學是非線性的。生物利用度比同劑量相對應的預計增長要高出約1.5倍。服用3mg的絕對生物利用度約為36±13%；重酒石酸卡巴拉汀與食物同服可使其吸收Tmax延長90分鐘（膠囊），或74分鐘（口服液）降低Cmax約30%（膠囊），或43%（口服液）；以及AUC增加約30%（膠囊）或9%（口服液）。
分布
重酒石酸卡巴拉汀與血漿蛋白結合力較弱（約40%）。它容易通過血腦屏障，體表分布容積的範圍是1.8-2.7L/kg。
代謝
重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽鹼酯酶介導的水解作用而迅速，廣泛地被代謝（血漿半衰期約1小時），該代謝易於達到飽和狀態。體外實驗表明，這種代謝產物僅有微弱的乙醯膽鹼酯酶抑制作用（＜10%）。體外和動物實驗結果表明，細胞色素P450的主要同工酶很少參與重酒石酸卡巴拉汀的代謝。
靜脈注射0.2mg重酒石酸卡巴拉汀後，其總血漿清除率大約為130L/小時；靜脈注射2.7mg後，總血漿清除率降到70L/小時。
排泄
尿中未發現重酒石酸卡巴拉汀藥物原型。其代謝產物主要通過腎臟排泄。同位素[sup]14[/sup]C標記的重酒石酸卡巴拉汀服用後，24小時內絕大部分（＞90%）經腎臟迅速排泄，僅有不到1%的藥物經糞便排泄。阿爾茨海默病患者體內未見重酒石酸卡巴拉汀或其代謝產物蓄積。
老年患者
在被研究的臨床志願者中，卡巴拉汀的生物利用度在年老者中要高於年輕者，然而在對五十歲到九十二歲年齡段的阿爾茨海默（氏）病患者中進行的研究中發現，在此年齡段患者中不存在與年齡相關的生物利用度的差異。
特定臨床情況下的藥代動力學
肝功能衰竭患者：
對10例經活檢證實為肝硬化患者的研究表明單劑量口服3mg本品可以有良好的耐受性，不用調整劑量。與年齡、體重、性別相匹配的正常肝功能對照組相比較，重酒石酸卡巴拉汀的清除率降低而AUC升高，並且在具有相似患者樣本數的進一步研究中證實上述結果。肝功能衰竭的患者和健康對組分別給予經個體化調整的本品，最大量6mg/次，每日2次，與健康對照組相比較，肝功能衰竭患者的AUC增加100-210%，清除率降低46-70%。
這些結果反映出，肝硬化對膽鹼酯酶的活性降低。這些藥代動力學的變化對不良反應的發生率或嚴重程度均無影響。
腎功能衰竭患者
10例腎功能衰竭患者（肌酐清除率[10ml/min）和年齡、體重、性別完全匹配，具有正常腎功能的對照組，單劑量口服本品3mg後，兩組中重酒石酸卡巴拉汀的血漿水平沒有顯著性差異。這些藥代動力學的變化對不良反應的發生率或嚴重程度均無影響，不必調整藥物劑量。
貯藏
30℃以下保存。避免兒童誤取。
包裝
鋁塑包裝，28粒/盒。
有效期
60個月。
執行標準
進口藥品註冊標準JX20000022
生產企業
Novartis Farmaceutica. S.A.
委託企業
Novartis Europharm Limited
核准日期
2007年10月27日
修訂日期
2009年3月13日 2010年5月21日
