臨床藥代動力學臨床藥代動力學
(ClinicalPharmacologyClinicalPharmacokinetics)是套用動力學原理與數學模型,定量地描述藥物的吸收
(absorption),分布(distribution),代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態規律的一門學科.
即研究體內藥物的存在位置,數量與時間之間的關係.
重要意義
預測血藥水平,制定最佳給藥方案,劑量和給藥頻度,指導合理用藥
生物等效性,藥物相互作用及濃度監測等
設計新藥,改進藥物劑型,設計合理的給藥方案
1,吸收
指藥物未經化學變化而進入血流的過程.
通常認為,只有吸收的藥物,才能發揮預期療效,因此,藥物吸收的多少與難易,對藥物作用有決定性的影響.
transmembranetransportationofdrugs
脂質雙分子層
靜脈內給藥無吸收過程
其它給藥途徑按吸收速度排序:
吸入→舌下→直腸→
肌注→皮下→口服→皮膚
影響藥物吸收的因素
1.胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易於吸收
2.胃排空速率胃排空速率主要受內容物影響
3.首關效應
首關效應(FirstPassEffect)
藥物在通過腸黏膜和肝臟時,因經過滅活代謝而進入體循環的藥量減少現象.
首過效應的藥動學模型
K12
K21
隔室1
(中央室)
隔室2
(肝-門脈)
K10
K20
iv/im
po/ip
K21>>K20,藥物幾乎全部進入血循環,無首過效應
K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內萃取而消除,生物利用度為0
K21≈K20,藥物生物利用度在100%與0之間
2,分布
藥物吸收進入循環後,向各個臟器和組織的轉運稱為分布.
藥物在體內的分布與藥物作用的強度,速度,持續時間及副作用,毒性和組織的蓄積性都有密切關係
血漿蛋白結合率
藥物向組織分布及蓄積
藥物向中樞神經系統中的分布
胎盤屏障
血漿蛋白結合率
藥物與血漿蛋白結合的程度常以結合藥物的濃度與總濃度比值表示,稱為血漿蛋白結合率.
①酸性藥物主要與白蛋白結合;
②鹼性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結合;
③許多內源性物質及維生素等主要與球蛋白結合
這種結合是可逆的,結合與解離處於動態平衡.
結合率大於0.9,表示高度結合;
結合率低於0.2,則血漿蛋白結合很低.
注意:
對於血漿蛋白結合率高的藥物,在藥物結合達飽和時,再增加給藥量,血藥濃度驟增
兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結合部位可使蛋白結合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加,產生毒性反應.
藥物向組織分布及蓄積
藥物透過毛細血管壁,再進入組織細胞內,屬於被動擴散
一般認為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔.
某些藥物與組織中存在的蛋白質,脂肪,酶及粘多糖發生可逆的非特異結合,使組織中濃度高於血漿中游離藥物濃度.
藥物向中樞神經系統中的分布
血—腦屏障:腦組織的毛細血管內皮細胞緊密相連,不具多數組織毛細血管內皮組織之間的小孔和吞飲小泡,且外表面幾乎全為星形膠質細胞包圍.
這種結構使藥物轉運僅以被動擴散為主,取決於藥物脂溶性和解離度.
血腦屏障BloodBrainBarrier
舉例:
某些大分子,水溶性或解離型藥物難於進入腦組織;
有機酸或鹼性藥物進入腦組織緩慢;
而乙醚,硫噴妥等脂溶性很高的藥物,則能迅速向腦內轉運,血液中濃度與腦內濃度幾乎瞬間達到平衡,這些藥物向腦內的轉運僅與進入腦內的血流量有關.
胎盤屏障
胎兒與母體循環系統之間的屏障稱為胎盤屏障(Placentalbarriers)
孕婦服藥應非常慎重
3,代謝
定義:藥物進入體內後,發生化學結構上的變化,這就是藥物代謝過程,也可稱為生物轉化.
藥物被代謝後:
①多數可能轉化為無活性物質;
②也可能從原來無藥理活性的物質轉變為有活性的代謝物;
③有時生成不同活性的代謝物;
④甚至有時可能生成有毒物質.
代謝過程並不等於解毒過程
生物轉化分為兩相
Ⅰ相反應:包括氧化,還原或水解,主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)以及存在於細胞漿,線粒體,血漿,腸道菌叢中的非微粒體酶催化.
Ⅱ相反應:為結合反應,許多經過氧化反應的藥物可在相應酶催化下,與葡萄糖醛酸,乙醯基,甘氨酸,硫酸等結合,使活性下降並易於排泄.
藥物的代謝影響因素
1.年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低,對藥物的敏感性比成人高,常規劑量就可能出現很強毒性.老年人的藥物代謝功能也會降低.
2.遺傳差異不同種族和不同個體間由於遺傳因素的影響,對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異.
3.病理狀態
4.藥物誘導和抑制
許多藥物對肝藥酶具有誘導或抑制作用,直接關係到藥物的清除速率,改變藥物作用的持續時間與強度.
①誘導劑:包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物,苯妥英鈉,卡馬西平,利福平,水合氯醛等
共同特點是:親脂,易與細胞色素P450結合併具有較長的半衰期.
②抑制劑:包括氯黴素,對氨基水楊酸,異煙肼和保泰松等
藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關.
4,排泄
定義:藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄.
途徑:藥物可通過腎,肺,膽囊,唾液,乳腺,汗腺排泄.
1.腎排泄
腎臟是最重要的排泄器官
腎臟結構
(1)腎小球濾過:除了與血漿蛋白結合的藥物外,游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管.
(2)腎小管分泌:,包括兩個主動轉運系統,一個主動分泌弱酸性藥物,一個分泌弱鹼性藥物.兩個系統均為非特異性,可發生競爭性抑制.
注意:腎小管排泌藥物不受蛋白結合率影響
(3)腎小管的重吸收:
腎小管是脂類屏障,重吸收主要是簡單擴散
①脂溶性大的藥物易被再吸收,排泄緩慢
②藥物代謝物極性通常大於原形藥,易被排泄;
③尿液pH影響藥物重吸收.鹼化尿液使酸性藥物在尿中離子化,酸化尿液使鹼性藥物在尿中離子化,阻止藥物重吸收
腎排泄是腎小球濾過,腎小管重吸收及腎小管分泌的總和
藥物經腎小球濾過後部分在腎小管
重吸收,尿液的pH可影響重吸收
2.膽汁排泄
肝臟至少有三個彼此獨立的載體主動轉系統,分別如下:
①轉運陰離子(有機酸類如對氨基馬尿酸,磺溴酞,青黴素等)
②陽離子(有機鹼類如奎寧,紅黴素等)
③中性化合物如強心苷等
肝臟排泌有機酸和有機鹼至膽汁的機制也存在同類藥物相互競爭的現象
肝腸循環(hepatoenteralcirculation)
藥物肝細胞與葡萄糖醛酸等結合後排入膽汁,隨膽汁到達小腸後被水解,游離藥物被重吸收.
肝腸循環
liver
bile
gallbladder
GItrack
blood
藥代動力學基本原理
房室模型
速率過程
藥代動力學參數及其意義
藥代動力學參數計算
1,房室模型
定義:為了定量地分析體內藥物的動力學過程,通常用房室模型模擬人體,將人體分為若干房室.只要體內某些部位的轉運速率相同,均可歸為一個房室,房室的劃分與解剖位置或生理功能無關
在多數藥代動力學模型中,藥物可進入該房室,又可從該房室流出,稱為開放系統(opensystems).
房室模型
(compartmentmodel)
房室模型
(compartmentmodel)
房室模型
一室模型二室模型
ka---吸收速率常數ke,k10--消除速率常數
k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k
Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積
ka
ke
ka
k10
k21
k12
Vd
V2
V1
一室模型(one-compartmentmodel)
是最簡單的房室模型.
假定身體為一同質單元,給藥後藥物瞬時分布到全身體液,使藥物在血液和各組織器官達到動態平衡.
一室模型示意圖:
X0給藥量
K消除速率常數
機體
二室模型(two-compartmentmodel)
假定給藥後藥物不是立即均勻分布,它在體內可有不同速率的分布過程,根據各組織器官的血流情況不同,可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室
①中央室包括血液,細胞外液以及心,肝,腎,腦,腺體等血液供應充沛的組織
②周邊室代表脂肪,皮膚或靜息狀態的肌肉等血流供應較少的組織
二室模型
X0
K10
K12
K21
V1
V2
將屬於二室模型的藥物單次快速靜脈注射,用血漿藥物濃度的對數對時間作圖可得雙指數衰減曲線.
①初期血藥濃度迅速下降,稱為α相或分布相,主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程;
②分布平衡後,曲線進人較慢衰落的β相或消除相,它主要反映藥物從中央室的消除過程.
二室模型比一室模型更符合大多數藥物的體內情況
藥物在體內轉運過程非常複雜,僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內過程,需用三室模型模擬.
2,速率過程
又稱為動力學過程,反映了藥物在體內空間轉運速度的特點.
通常按藥物轉運速度與藥物量或濃度之間的關係,可將藥物在體內的轉運過程分為一級,零級和米-曼速率過程.
一級速率過程
大多數藥物的吸收,分布和消除都是以被動擴散的方式轉運,任一時刻體內藥量的消除速率與體內當時的藥量成正比.
特點:
消除速率與血藥濃度有關,屬定比消除
有固定半衰期
如濃度用對數表示則時量曲線為直線
可用以下方程式表示:
X為體內可轉運的藥量,k為一級速率常數
一級動力學消除時量曲線例
零級速率過程
藥物的消除速率在任何時間都恆定,與藥物濃度無關,稱為零級動力學過程.
特點:主動轉運,飽和限速
在臨床常用藥物中,苯妥英鈉,阿司匹林,雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率.
可用方程表示:
式中k為零級速率常數.
米-曼氏速率過程
定義:藥物體內的消除速率受酶活力限制,在低濃度時表現為一級速率過程,而在高濃度時由於酶系統飽和,表現為零級過程,稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)
特點:當藥物濃度遠小於Km時,可用一級速率過程近似計算;當藥物濃度明顯超過消除過程Km時,可用零級速率過程近似計算.
其公式為:
式子-dC/dt是指t時的藥物消除速率,Vm是該過程的最大速率,Km是米—曼常數,它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度.
lnC-T曲線
C-T曲線
線性
C-T圖上恆為曲線
線性
lnC-T圖上恆為直線
非線性lnC-T圖上
曲線為主,低段趨直線
非線性C-T圖上
直線為主,低段趨曲線
3,藥代動力學參數及其意義
半衰期
表觀分布容積
清除率
藥-時曲線與曲線下面積
生物利用度
穩態血藥濃度
半衰期(halflife,t1/2)
定義:包括吸收半衰期,分布半衰期和消除半衰期,其中消除半衰期最為重要,代表血藥濃度降低一半所需要的時間.
特點:一級速率過程的消除半衰期與劑量無關,而消除速率常數成反比,因而半衰期為常數.
注意事項:
①肝腎功能降低時常伴有消除速率下降,藥物可能在體內蓄積導致中毒.
②重複給藥時由於某些藥物可能誘導肝藥酶或激發腎轉運機制,導致與單次給藥後的半衰期不同.
③緩釋製劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期,藥物消除速率並未改變.
④由於某些組織儲存藥物或產生活性代謝物,藥物的效應物半衰期可能明顯長於藥代動力學的消除半衰期.
Give100mgofadrug
1half-life…………..50
2half-lives…………25
3half-lives…….…..12.5
4half-lives…………6.25
5half-lives…………3.125
6half-lives………….1.56
當仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時,藥物的血濃度
(或體存量)僅餘原來的3%,可認為已基本全部消除.
5half-lives=97%ofdrugeliminated
Stoppingdrugswithdifferenthalflives
0
24
48
36
12
Time(hours)
Drugconcentration
Zoneofpotentialreplication
IC90
IC50
LastDose
Day1
Day2
MONOTHERAPY
S.Tayloretal.11thCROIAbs131
表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)
定義:表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積.
它並不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間.
意義:
在於反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度.
Vd的大小取決於藥物的水溶性或脂溶性程度,與血漿或組織結合及組織的血流.
①低脂溶性,血漿蛋白結合率高,與組織結合低的藥物Vd較小,如水楊酸,磺胺,青零素及抗凝藥;
②高脂溶性,血漿蛋白結合率低,與組織結合多的藥物Vd較大,如洋地黃,抗組胺藥,氨茶鹼,奎尼丁及三環類抗抑鬱藥等.
C=D/VdVd=D/CVd=體內藥量/血中濃度
動物體重10kg
A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布
B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中
C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器
實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱"表觀分布容積"
Vd表觀分布容積
清除率(Clearance,Cl)
定義:指單位時間內機體消除掉藥物的能力,用血漿容積表示,單位是ml/min.
計算公式:
特點:
①只要k和V不發生變化,儘管體內藥量隨時間變化,Cl仍是一定值.
②Cl比半衰期更具有明確的生理學意義,不同人對同一藥物的消除半衰期可有數倍之差,而Cl均相同.
③整個機體對藥物的清除率等於腎清除率和腎外清除率之和,後者包括膽汁,唾液,肺,皮膚及生物轉化等.
藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve,AUC)
以時間為橫坐標,以藥物的特徵數量為縱坐標作出的各種曲線.若縱坐標取對數時作出的圖;則稱為半對數曲線.
藥時曲線下的面積代表一次用藥後的吸收總量,反映藥物的吸收程度.
生物利用度(bioavailability)
定義:是藥物吸收速度與程度的一種量度
生物利用度可通過測定藥物進入全身血循環的相對量(AUC)表示吸收程度,用血藥峰濃度(Cmax)及達峰時間(Tmax)表示吸收速度.
注意:
①生物利用度取決於藥物製劑的物理性質,包括溶解度,顆粒大小,賦形劑等
②主藥含量相等,僅是化學上等值,並不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等,治療效果可以不一致
③生物利用度檢驗是通過比較試驗藥品與標準藥品的AUC,Cmax,Tmax等三個參數是否有差異
穩態血藥濃度(steady-stateplasma-concentration,Css)
定義:若以一定時間間隔,以相同的劑量多次給藥,則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加,直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內上下波動,該範圍即稱為穩態濃度.
此範圍的最大值稱為穩態時最大血藥濃度(Css)max,最小值稱為穩態時最小血藥濃度(Css)min.
穩態平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數,所謂平均並非最高值與最低值的代數平均值.
而是指當血藥濃度達穩態後,在一個劑量間隔時間內(0-t),血藥濃度曲線下面積除以時間間隔t的商.
恆定靜脈搏滴注用藥達Css狀態時,給藥速度應等於藥物消除速度:
固定劑量(D),固定給藥間隔(t)時:
基本達到穩態濃度需要的時間:
當用藥總時間達到5個藥物的t1/2時,血濃度(或體存量)
已接近達到最大值的97%,可認為已達穩態.
給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩態時間.
即經1half-life…………..達50%Css(Ass)
2half-lives…………75%Css(Ass)
3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)
4half-lives…………93.8%Css(Ass)
5half-lives…………96.9%Css(Ass)
6half-lives………….98.4%Css(Ass)
4,藥代動力學參數計算
目前在臨床藥代動力學研究中最常採用的是房室模型分析.
首先需要判斷應當採取的模型.可先用半對數紙作圖,如見藥-時曲線為一條直線,說明可能是一室模型;而如果藥—時曲線由不同斜率的幾條線段組成,則表明可能是多室模型.
血藥濃度
0
0
時間
最高安全濃度
最小有效濃度
∞
FromPKtoPD
Pharmacokinetics
ConcentrationvsTime
Conc.
Time
Pharmacodynamics
EffetvsTime
Effect
Conc.
PK/PD
EffectvsTime
Effect
Time
臨床藥代動力學研究進展
群體藥代動力學及其臨床套用
手性藥物的藥代動力學研究
中藥藥代動力學研究
1,群體藥代動力學及其臨床套用
前提:
從臨床實際治療環境及醫學倫理學出發,在臨床病人中特別是重病患者,兒童及老年病人中採用頻繁取血,較嚴格的取樣時間研究治療藥物的藥代動力學往往非常困難.為了解決這一矛盾,引入了群體藥動學的概念.
概念:
①所謂群體就是根據觀察目的所確定的研究對象或病人的總體.
②群體藥動學即藥代動力學的群體分析法,定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素,即群體藥代動力學參數,包括群體典型值,固定效應參數,個體間變異,個體自身變異.
③群體分析法就是套用經典藥動學基本原理結合統計學方法研究群體參數的分布特徵,即典型藥代動力學參數和群體存在的變異.
Sheiner等在1977年首次提出非線性混合效應模型及群體藥代動力學的概念
編製成電腦程式,稱NONMEM(nonlinearmixedeffectmodel)計算機軟體.
群體藥動學具有以下優點:
(1)指導臨床有針對性地採集並利用常規監測數據,更具實用價值.
(2)取樣點少,適合臨床開展,易為病人接受
(3)定量考察患者生理,病理因素對藥代動力學參數的影響,以及各種隨機效應.群體藥代動力學參數的估算對於制定特殊群體病人的用藥劑量方案及根據所測得的血藥濃度來最佳化給藥有重要意義.
(4)群體藥代動力學原理適用於群體藥效學,群體藥動-藥效學(PK-PD)研究.
2,手性藥物的藥代動力學研究
手性異構體之間,除了某些光學特徵之外,物理性質幾乎完全一致,化學性質也大致相同.
然而儘管藥物的分子結構完全相同,但是不同的立體構象卻會導致其體內的藥代動力學過程的差異.
吸收過程中手性特徵的影響
①藥物在胃腸道的被動擴散,看不到手性對映體之間的差異.
②當藥物的吸收有某種主動轉運方式參與時,對映體之間因立體構象的不同而與載體的親和能力存在差異,使得吸收後的對映體的比例發生了變化.
分布過程中手性特徵的影響
分布過程兩個影響因素:
①藥物的油/水分配係數,為一物理常數,不存在手性差異的影響
②與血漿及組織蛋白的結合能力,藥物與蛋白質的三維結合,立體構象的差別必然反映在結合程度的強弱上
代謝過程中手性特徵的影響
影響肝臟代謝的主要因素包括肝血流量,藥物與藥酶反應的活性,與葡萄糖醛酸等活性物質的結合能力,以及游離藥物的濃度等幾個因素.
除肝血流量外的幾個因素均屬於分子之間的三維結合,藥物的手性特徵必然會產生影響.
排泄過程中手性特徵的影響
只有游離藥物可以進入原尿,對映體與血漿蛋白立體結合的多少會影響到其在腎小球的濾過.
腎小管分泌屬主動轉運,有載體參與,所以藥物立體構象的影響也會十分明顯.
手性藥物的研究還有助於人們進一步認識藥物的作用(或相互作用機制).
3,中藥藥代動力學研究
意義:
闡明和完善中藥複方組方原理及其作用機制,獲取中藥複方藥動學參數
發現新活性代謝產物和創新中藥新藥
中藥複方成分複雜,干擾因素多,因此其藥動學研究不同於西藥,有較大的難度
血藥濃度法
通過測定中藥複方已知成分在體液中的濃度,計算各種藥動學參數.
缺點:
①中藥複方有效成分難以確定,其效應具有多重性,而且中藥複方是作為一個整體發揮作用的,其中的某一成分不能完全反映中藥的活性
②對檢測方法要求高.
生物效應法
中藥複方成分可分為有效成分和毒性成分兩部分,可針對性地分別進行研究,推算其藥動學參數.
關鍵:如何選擇合適的藥理效應指標.
選擇原則:應選擇藥物的主要作用,而且儘可能與臨床用藥目的一致,應具備直觀性,靈敏性,可代表性,可定量性.
優點:這種方法更能體現中醫藥的整體性,符合中醫藥基本理論
血清藥理學
血清藥理學主要是通過研究給藥動物血清的生物學活性來揭示中藥複方作用機制.
動物灌胃給藥後一定時間內採血,分離血清,用含此藥物成分的血清來檢驗其生物學活性.
優點:
①具有體外實驗條件可控性強,藥物效應易於檢測的優點
②能較客觀,真實地闡述中藥複方的藥效和作用機制,更好地反映中藥複方的配伍原則和藥物的量效關係
③並能在一定程度上揭示中藥複方在胃腸內處置過程中活性成分的轉化和改變
研究重點:
①中藥複方多種有效成分動力學研究
②中藥複方藥動力學—藥效動力學(PK-PD)結合研究
③中醫理論與中藥複方藥代動力學融合性研究
結束
passthroughtheliverbeforegeneralcirculation
undergofirst-passeffect
esp.nonionized,lipidsoluble
KeyPoints
Considerationsofforgivenessarecriticalforensuring"coverage"ifadoseismissed
