概述
研究人員發現了一種調節脂聯素的新化合物,從而為研究脂聯素功能和 胰島素敏感性機制提出了一種新途徑。胰島素是由 胰臟 β細胞分泌出來的 激素,主要功能是促進血液中的葡萄糖進入肌肉或 脂肪組織,提供人體所需的能量。當 胰島素不能發揮作用時,血液中的葡萄糖便無法轉化為人體所需的能量,導致 血糖升高,糖尿病由此發生。而 胰島素抗阻是指細胞不能有效利用胰島素甚至對胰島素的反應不再敏銳,這是造成糖尿病的最主要原因。 科學家們相信 游離脂肪酸和某些脂肪所釋放的分子是引發 胰島素抗阻現象的罪魁禍首。 Lily Dong和合作者一直在尋找與脂聯素受體相關的蜂窩狀蛋白質,以期發現調節脂聯素激素功能的新靶標。他們鑑別出一種多域蛋白質,它能調節脂聯素在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能,並將這種新蛋白質命名為APPL1。他們的研究並進一步表明,在肌肉細胞中,APPL1通過激酶通道來調節脂聯素的 胰島素敏感效應。
生物學
3.1脂聯素影響脂肪和糖類的代謝
脂聯素作為一種 胰島素超敏化激素(An Insulin–sensitizing Hormone),可以增加促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收,明顯加強胰島素的抑制糖原異生作用,抑制肝臟的糖生成,是機體的脂質代謝和血糖穩態的調控網路中的重要調節因子。在實驗性動脈粥樣硬化模型中,血漿脂聯素水平與甘油三脂 和低密度脂蛋白成負相關關係,與 高密度脂蛋白成正相關關 系。給予脂聯素治療,明顯降低血液 甘油三脂和低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量,減輕動脈粥樣硬化病變。
3.2脂聯素對血管內皮分泌功能的影響
Ouchi等發現脂聯素可以降低單核細胞的粘附作用,單核細胞可以使THP-1細胞在人體大動脈內皮組織排列成行,而這種 粘附作用發生在 動脈粥樣硬化 血管壁損傷的早期。脂聯素還可以降低多種 粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E) 在 內皮細胞的表達。核轉錄因子NF-κB是參與由TNF-α刺激VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E轉錄調節的重要因子。Ouchi 和Kihara 等報導,脂聯素可能通過抑制NF-κB的信號通路調節 內皮細胞的功能。NF-κB誘導激酶(NIK)使IKB激酶(IKK)複合物磷酸化 ,激活NF-κB。TNF受體結合因子2是NIK和TNF-α信號通路連線蛋白,是TNF-α 誘導NIK– NF-κB 激活和JNK或p38通路激活的分叉點,NIK不參與JNK和p38激酶的激活。據報導,cAMP-PKA信號通路通過穩定IKB-α削弱 NF-κB的活性,雖然其精確的機制還未澄清。脂聯素特異性地 抑制TNF-α誘導ΙκB-α-NF-κB通路的激活,不影響JNK、p38或 Akt激酶的磷酸化,表明脂聯素在NIK和ΙκB-α之間降低了TNF- α誘導NF-κB信號通路的轉導。這些結果表明,脂聯素不依賴 cAMP-PKA對TNF-α誘導的 粘附分子表達產生效應。
3.3脂聯素對動脈平滑肌增殖和遷移的影響
經血小板衍生生長因子(PDGF)或肝磷脂結合表皮生長因子 (HB-EGF)誘導的血管平滑肌增殖在 血管疾病中起重要作用,而脂聯素的生理濃度對由PDGF-BB誘導的血管平滑肌的增殖 和遷移有重要的抑制效應。
3.4脂聯素對腫瘤壞死因子(TNF)分泌的影響
脂聯素可以抑制TNF的生成與釋放,具有一定的抗炎症作用,對酒精性肝損傷有重要的細胞保護作用。
作用
Kondo 等經廣泛基因組掃描發現2型糖尿病和 代謝綜合徵的 易感位點在染色體3q27 ,即是脂聯素基因所在位點。他們篩選了一部分患有2型糖尿 病的日本病人及其年齡、體重指數相匹配的對照組,對其脂 聯素基因的突變進行了分析,在脂聯素的球狀區確認出四個錯義突變基因位點(R112C、I164T、R221S和H241P),它們
以雜合的形式存在,其中I164T在2型糖尿病病人中突變的頻 率明顯高於對照組(P <0.01)。而且, 發生了I164T 基因突變的病人其脂聯素血漿濃度要低於沒有發生此種基因 突變的病人,所有發生了這種基因突變的病人均表現出代謝 綜合徵的特徵,包括高血壓、 高脂血症、糖尿病、 動脈硬化症。通過酶聯免疫吸附法研究發現,I164T和R112C突變與低 血漿脂聯素濃度及2型糖尿病有關。脂聯素基因的遺傳多態性,導致脂聯素生成和分泌減少,至少部分地解釋了 胰島素抵 抗綜合徵的病理生理特徵。對脂聯素的基因進行分析和檢測 ,對發展糖尿病個體特異性的藥物有很大幫助,包括為每個個 體選擇最有效的治療原則,以及針對其基因信息提供特異性的藥物。 為進一步探討脂聯素血症、 肥胖症、 胰島素敏感性、胰島素 血症和葡萄糖耐受之間的關係,Weyer等對有肥胖和2型糖尿 病傾向的23個高加索人和121個印第安人血漿脂聯素濃度、 體脂成分、胰島素敏感性和葡萄糖耐受進行了測量。證實了 肥胖和2型糖尿病在不同種族人群中與低血漿脂聯素濃度相 關,表明低脂聯素血症較之肥胖症和葡萄糖耐受與 胰島素抵 抗和 高胰島素血症的關係更為密切。越來越多的證據表明,脂聯素及其人工合成體在治療2型糖尿 病和與 胰島素抵抗有關的代謝綜合徵方面有一定的價值。最 近研究報導體內迅速給予切去頂端的脂聯素,會降低高脂飲食小鼠的餐後血漿游離脂肪酸,如果緩慢給予這種蛋白,會引 起小鼠體重持續降低而不影響其食物吸收。Scherer和他的 助手也證實迅速注射重組脂聯素,將會完全改善幾種糖尿病 動物模型體內的高血糖症,包括ob/ob小鼠、非肥胖糖尿病 小鼠和經鏈脲黴素治療的小鼠。
其他信息
2009年10月Elsevier雜誌報導:有史以來人類第一次隨機雙盲安慰劑對照人體試驗的研究顯示:天然蝦青素能夠消耗人類的甘油三酯,增加高密度脂蛋白HDL和脂聯素。研究單位:日本千葉慈惠大學Kashiwa醫院藥學實驗室;日本東京慈惠大學國際營養和代謝研究所。
背景:天然蝦青素已經被報導能夠顯著改善動物血脂障礙綜合徵和代謝障礙,但蝦青素對人類血脂的影響並不為眾人所熟知。
方法:天然蝦青素劑量0,6,12,18mg/日持續服用12周,並採用安慰劑對照,樣本選
擇隨機選擇:25-60歲,無糖尿病或高血壓,空腹血清甘油三酯120-200mg/dl非肥胖人群61人。
結果:前後對照測試,體質指數(BMI)和LDL低密度脂蛋白在上述劑量下均沒有影響,然而,甘油三酯減少30-50%,同時高密度酯蛋白(HDL)顯著增高20-30%,多樣本比較顯示12和18mg/日組甘油三酯顯著減少30-50%,6-12mg/日劑量組高密度酯蛋白(HDL)顯著增高20-30%,12-18mg/日劑量組血清脂聯素增加,並且脂聯素的改變與HDL的改變正相關,與年齡體質等指數無關。
上圖顯示:當蝦青素達到12mg/日時候脂聯素增加最多,下圖顯示:隨著脂聯素的增加高密度脂蛋白HDL也得到顯著提升。