定義
糖尿病周圍神經病變(DPN)是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現與周圍神經功能障礙相關的症狀和(或)體徵。
病因
糖尿病周圍神經病變高血糖是導致周圍神經病變的主要原因。DPN確切發病機制尚不完全清楚, 是多因素共同作用的結果，
包括代謝紊亂，血管損傷，神經營養因子缺乏，細胞因子異常，氧化應激和免疫因素等均發揮作用。還有葡萄糖自動氧化使反應性氧化產物形成,導致細胞氧化應激和線粒體功能障礙。
一、代謝紊亂
1、多元醇途徑
糖尿病時，高血糖激活葡萄糖的旁路代謝——多元醇通路，多餘的葡萄糖經多元醇途徑謝。多元醇通路需要2個限速酶：醛糖還原酶（Aldose reductase, ALR）和山梨醇脫氫酶（Sorbitol dehydrogenase, SDH）。葡萄糖經ALR催化生成山梨醇，山梨醇再在SDH作用下生成果糖。還原型輔酶Ⅱ（NADPH)是葡萄糖經ALR催化生成山梨醇過程中的輔酶，NADPH的消耗導致NO合成減少或者谷胱苷肽減少，其結果是血管的血流量下降和大量自由基產生，造成神經損傷；另外，神經組織內不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神經細胞內大量山梨醇和果糖堆積，細胞內高滲，神經細胞腫脹、變性、壞死。
免疫組化證實，雪旺細胞中有ALR分布，支持多元醇途徑在神經損傷中起作用。人類ALR的組織表達水平部分由基因多態性決定，提示糖尿病併發症的遺傳易感性與ALR基因相關。使用酶聯/放免方法檢測紅細胞中ALR蛋白質水平發現，ALR水平高者比ALR水平低者尿病併發症的發生率更高。而且，ALR水平高的糖尿病患者與AR水平低者相比較，皮膚神經纖維變性更嚴重。
2、糖基化終末產物（Advanced glycation end products, AGEs）形成
正常情況下AGEs的生成及其緩慢，糖尿病時持續的高血糖可導致神經組織中蛋白質的非酶促化反應異常增高，生成大量的AGEs。主要是半衰期長的蛋白質普遍糖基化，神經軸索細胞骨架蛋白，如：微管蛋白、肌動蛋白及神經絲蛋白半衰期都會比較長，且富含賴氨酸，因此容易發生糖基化反應。
對2型糖尿病患者腓腸神經和股神經進行活檢發現，軸索及髓鞘AGEs沉積顯著增多。AGEs在體內大量堆積可以通過氧自由基基團對組織造成損害。神經組織內發生蛋白質糖基化，使得軸索的逆行轉運出現障礙，干擾神經細胞蛋白質的合成，導致軸索變性、萎縮。
糖尿病病人的神經束膜、神經內膜及神經外膜處的微血管高表達RAGE，RAGE與沉積的羧甲基纖維素（體內AGEs的主要存在形式）結合活化了NF-KB，增加白介素6等炎性因子的釋放，引發的炎症反應干擾了血管的正常功能，導致血管炎性神經病。
另外，糖尿病患者AGEs廣泛沉積於神經內膜滋養血管，AGEs介導產生的活性氧物質（ROS）可引起血管內皮激活，導致血管基底膜增厚，使管腔狹窄、閉塞，神經內膜血流減少、缺血和缺氧。
AGEs通過以上直接和間接作用引起具有神經分泌和軸索轉導作用的神經微管系統結構與功能的變化，使軸突的逆行轉運出現障礙，從而干擾神經細胞蛋白質合成，導致軸突變性、萎縮，最終使神經細胞結構和功能改變、神經傳導障礙。
氧化應激損傷在DPN的發病機制中扮演重要角色。糖尿病高血糖狀態下，一方面機體對自由基清除能力下降；另一方面，游離自由基大量產生。也就是說，體內氧化因子和抗氧化因子平衡失調。氧化應激也可直接引起神經元DNA、神經元的蛋白質和脂質損害，阻礙軸索運輸和信號轉導。此外，氧化應激還可導致許多神經營養因子減少，從而減弱受損神經纖維的再生能力。氧化應激反應又與DPN發病的其他因子相互作用，在多個環節上導致DPN發生。DPN是個代謝性疾病，其病理生理機制的核心既非血管亦非神經缺乏胰島素來代謝掉它們攝取的葡萄糖，而是由於高血糖引起的細胞內二級病理生理反應—氧化應激，蛋白質糖基化—這些反應在血管和神經中是一致的。
三、神經營養因子缺乏
神經營養因子對維持神經元的正常功能是必須的。神經營養因子是可溶性蛋白家族，影響特定神經元的分化、生長、成熟、存活和功能。糖尿病時，神經營養因子及其相關神經肽、受體等缺乏，導致DPN的發生和發展。神經營養因子與DPN的關係中，關注最多的是神經生長因子（Neurotrophic growth factor, NGF）和胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor, IGF）。
四、血管損傷
微血管病變所致周圍神經血流低灌注是DPN發病的重要因素。凝血和血小板激活的程度，纖維蛋白原的水平增高導致的高凝狀態均會導致神經病變。微血管結構異常表現為動脈變細，靜脈擴張，動靜脈分流和新生血管形成，毛細血管內皮細胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狹窄。都卜勒或螢光血管造影證實糖尿病神經病變患者神經內血流量和氧張力降低，MRI檢查顯示神經水腫。
診斷標準
一、糖尿病周圍神經病變（DPN）的診斷標準
1、明確的糖尿病病史或至少有糖代謝異常的證據。
2、在診斷糖尿病時或之後出現的神經病變。
3、臨床症狀和體徵與DPN的表現相符。
4、以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常則診斷為DPN：
a. 溫度覺異常；
b. 尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失）；
c. 振動覺異常；
d. 踝反射消失；
e. 神經傳導速度有2項或2項以上減慢。
5、排除其他病變如頸腰椎病變(神經根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗塞、格林--巴利綜合徵、嚴重動靜脈血管病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，尚需鑑別藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。
二、糖尿病自主神經病變（DAN）的診斷標準
1、糖尿病心臟自主神經病變：目前尚無統一診斷標準，檢查項目包括心率變異性、Valsalva試驗(最長R-R間期與最短之比)、握拳試驗(持續握拳3min測血壓)、體位性血壓變化測定、24h動態血壓監測、頻譜分析等。
2、其他DAN：目前尚無統一診斷標準，主要根據相應臨床症狀和特點及功能檢查進行診斷，多為排他性診斷。
表現
麻木
糖尿病周圍神經病變的症狀，臨床呈對稱性疼痛和感覺異常，下肢症狀較上肢多見。感覺異常有麻木、蟻走、蟲爬、發熱、觸電樣感覺，往往從遠端腳趾上行可達膝上，患者有穿襪子與戴手套樣感覺。感覺障礙嚴重的病例可出現下肢關節病及潰瘍。痛呈刺痛、灼痛、鑽鑿痛，似乎在骨髓深部作痛，有時劇疼如截肢痛呈晝輕夜重。有時有觸覺過敏，甚則不忍棉被之壓，須把被子支撐起來。當運動神經累及時，肌力常有不同程度的減退，晚期有營養不良性肌萎縮。周圍神經病變可雙側，可單側，可對稱，可不對稱，但以雙側對稱性者多見。
糖尿病周圍神經病變在體徵方面有：跟腱反射、膝腱反射減弱或消失;震動覺減弱或消失;位置覺減弱或消失，尤以深感覺減退為明顯。
腳麻是糖尿病的併發症之一——周圍神經病的早期典型症狀。所謂“周圍神經”，就是人體除腦部、脊髓以外的神經組織，周圍神經一方面負責人體的各種感覺、運動，還支配著人體的內臟活動，比如心臟、胃腸等。因此，一旦周圍神經受損，受到影響的功能很多，症狀多種多樣。“其受損的根本原因，是小血管的受損。”
糖尿病神經病引起的腳麻有幾個特點：1.從遠端開始；2.有對稱性；3.逐漸向上發展；4.除了麻，還會有襪套樣感覺、踩棉花感、蟻走感等。由於感覺麻木，病人對溫度、疼痛不敏感，有時由此發生燙傷、割傷、硌破後不自知的情況，發展下去就會出現糖尿病足等嚴重問題。因此，沒有誘因卻出現腳麻的患者要注意檢查血糖水平。確診糖尿病的患者必須嚴格控制血糖。已出現神經病變的要使用藥物治療，並且天天檢查雙腳是否有破損，儘早處理腳部乾裂、雞眼、黴菌感染等問題。
腹脹
糖尿病引起的自主神經病變是周圍神經病的一類，多發生在病史在15年以上的糖尿病患者，最常見的症狀是便秘、腹脹，嚴重的會出現腸梗阻。
說到原因，一方面，糖友往往飲食習慣不好，不愛吃蔬菜等粗纖維食物；另一方面，隨著糖尿病的發展，支配胃腸蠕動的自主神經受到損害，胃腸變“懶”了；並且，血糖控制差的糖尿病患者體內處於高滲、脫水狀態，腸道內水分減少，就會導致大便乾燥、便秘、腹脹等問題。要預防胃腸變懶，平時一定要多吃蔬菜，蔬菜的量必須是主食的3倍。另外，要適當運動，並控制好血糖。
疼痛
糖尿病周圍神經病引起的疼痛在糖友中很常見，發生率在10%—20%。周圍神經病引發的疼痛是典型的神經病理性疼痛（俗稱“神經痛”），其特點是自發性和誘發性，除了電擊樣疼痛，還有針刺、火烤、撕裂樣疼痛，往往輕微的觸碰就會誘發，嚴重影響病人的生活質量。
出汗
這種出汗源於交感神經受到了損害，是周圍神經病變的一種。有的糖尿病患者一吃飯就出汗，這是由於味蕾受到刺激後引發的交感神經失控。還有的糖尿病患者睡醒時會出一身汗，也是交感神經失控的表現。
異常出汗一般多發生在老年人且較胖的糖友身上。對此類患者：1.減輕體重；2.吃飯的時候放慢節奏；3.如果伴有焦慮，可以服抗焦慮藥物，對病情有一定幫助。
預防
早期診斷和治療是防止糖尿病神經病變的基本措施。
1、控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。
2、加強足部護理：選擇透氣性良好質軟的合腳的鞋襪，經常檢查並取出鞋內異物。患者應每日洗腳，水溫不宜過高。秋冬季節足部易乾裂，可用中性潤膚霜均勻塗擦，汗腳可撒些滑石粉。
3、定期進行篩查及病情評價：
①在診斷糖尿病後應至少每年檢查一次DPN。
②對於糖尿病程較長，或合併有眼底病變、腎病等微血管併發症的患者，應每3～6個月複查一次；一旦診斷為糖尿病性多發性末梢神經病，應特別保護喪失感覺的雙足，以減少皮膚損傷和截肢的風險。
治療
| 西醫治療 |
| 目前臨床上沒有明確治療糖尿病周圍神經病變的藥物,西醫在治療糖尿病周圍神經病變多從病因及對症治療兩個方面考慮，其治療方案主要包括： 1、 良好的血糖控制； 2、 改善微循環； 3、 神經營養藥； 4、 改善症狀的對症處置。 第一步:控制血糖； 由於患者存在個體差異控制血糖常用藥物： ①、磺醯尿類 A、 作用機制：主要通過刺激胰島B細胞釋放胰島素；減少胰島素與血漿蛋白結合，減慢肝對胰島素的消除。 B、 代表藥物：格列吡嗪、格列齊特。 ②、雙胍類 A、 作用機制：作用機制較為複雜，尚未完全闡明。用於Ⅱ型糖尿病患者 B、 代表藥物：二甲雙胍 C、 特點：對無論有無胰島B細胞功能的糖尿病患者均有降糖作用，且對一部分人有減肥的作用。 ③、α—葡萄糖苷酶抑制劑 A、 作用機制：在小腸刷狀邊緣競爭抑制α—葡萄糖苷酶，從而減少澱粉、糊精、雙糖在小腸吸收。 B、 代表藥物：阿卡波糖 C、 特點：不刺激胰島素的分泌，所以不導致低血糖的發生。 ④、胰島素增效劑 A、 作用機制：使外周組織降低對胰島素的耐受性，降低肝臟產生葡萄糖，通過增加葡萄糖轉運蛋白的合成從而增加葡萄糖轉運入肌肉和脂肪，激活外周節游離脂肪酸代謝基因。 B、 代表藥物：羅格列酮、吡格列酮。 ⑤、胰島素 注:糖尿病周圍神經病變病情較為嚴重出現糖尿病足產生重症壞疽或重度感染足的患者要停用口服降糖藥,接受胰島素治療.同時注意糖尿病足壞疽急性感染期存在胰島素抵抗,胰島素用量較大,感染控制後胰島素要儘快逐漸減量,避免低血糖的發生。 第二步:改善微循環 針對糖尿病性周圍神經病變下肢和足部缺血,微循環障礙的病理改變,重新恢復足部循環是貫穿整個治療過程中最中藥的一環.臨床上多採用微循環改善劑和血管擴張劑等等來改善血液循環。 酚妥拉明是α-腎上腺素受體阻滯劑，能擴張微動脈，緩解微血管痙攣，從而改善微循環灌注。 山莨菪鹼對大腦皮層有明顯的鎮靜作用，可通過植物神經調節血管緊張度和全身平滑肌，擴張全身小動脈、靜脈，增加外周微循環血量，並有阻止紅細胞、血小板聚集，降低血流阻力，加速血液流動，改善微循環的作用。 尼莫地平為鈣拮抗劑,治療DPN在近年來的重要進展。通過實驗證明該藥不僅對DPN的發生有預防作用，還可使DPN症狀改善。30mg,po,tid，連用8周，有效率91.3%。其作用機制可能為：①增加神經血流量，改善神經缺血缺氧；②增加神經內毛細血管密度，促進微血管生長；③改善神經突觸前腎上腺素能反應；④特異性地阻滯神經鈣內流,直接保護神經作用。 尿激酶(uk)可以降低纖維溶解酶激活抑制物的活性，增加纖溶酶活性，從而溶解纖維蛋白，達到溶栓效應，能使血流進一步暢通，血管擴張，微循環得到改善，增加了神經傳導功能的恢復；同時有降血脂和降血糖作用，故治療DPN有較好療效。治療63例DPN患者，1.5萬～2萬U加0.9%氯化鈉溶液500ml，靜脈滴注，qd，2周1個療程，休息1周再用第2個療程。結果：30例顯效，28例有效，總有效率92.1%。治療病例中未發現不良反應，安全可靠，是值得臨床套用的一種新方法。 第三步:營養神經 感覺神經和自主神經病變在糖尿病周圍神經病變的發生和發展中起著重要的作用.因此臨床上在控制血糖,改善維循環的同時,應加用修復神經損傷的藥物。 臨床上常用營養神經的藥物包括： 維生素類 是治療DPN最基本、套用最早的藥物。正常神經組織主要依靠糖代謝供應能量，當維生素B族缺乏，糖代謝障礙，能量供應減少，神經組織最易受累。有報導DM患者血清中維生素B1濃度是低值，可能存在維生素B1缺乏的糖代謝障礙，而出現感覺異常等周圍神經炎症狀。給予維生素B1症狀可得到改善，用100～200mg/d,im，或20mg,po,tid。亦有人提出維生素B12和碳水化合物與脂肪代謝紊亂，血液中谷胱苷肽濃度的減低等有關。因而DM患者有潛在維生素B12缺乏，故用維生素B12治療有效，250～500μg,im,qd。近年來採用的新製劑甲鈷胺(彌可保)為一種活性維生素B12製劑。 愛維治 一種修復神經損傷的修復因子。改善神經傳導速度(NCV)明顯，尤以運動神經傳導功能為著。 第四步: 改善症狀的對症處置 糖尿病周圍神經病變病情嚴重者會產生糖尿病足.糖尿病足肢端壞疽患者由於大面積組織壞死造成貧血,低蛋白頻發,要及時不從人血白蛋白,血漿,懸浮紅細胞等,支持療法及對症治療方法可以改善患者全身狀況。 中醫治療 |
| 一、中醫辯證分型 對於糖尿病性周圍神經病變的辯證分型,中醫學界仍然沒有統一的標準,各家多根據自身在臨床中的經驗和體會而辯證分型.有的認為在糖尿病性周圍神經病變形成及發展的過程中,痰,瘀是2個重要的發病因素.因此,在分型論治時,多配合活血化瘀通絡法.有的根據其在基礎治療及降糖治療的同時驚醒辯證論治,分為4型. (1) 氣血兩虛型:治宜益氣養陰,活血化瘀通絡;常用藥物:太子參,麥冬,五味子,生地黃,枸杞,黃精,丹參,赤芍,牛膝,白芥子,木瓜,狗脊,川斷. (2) 肝腎陰虛型:治宜補肝腎,活血化瘀通絡;常用藥物:熟地黃,山藥,桑寄生,黃精,丹參,川芎,烏蛇,地龍,白芥子.蜈蚣,穿山甲,狗脊,川斷. (3) 脾腎陽虛型:治宜溫補脾腎,活血化瘀通絡;常用藥物:黨參,肉桂,制附片,生黃芪,地黃,牛膝,烏梢蛇,蜈蚣,地龍,穿山甲,白芥子. (4) 精虧髓乏型:治宜填精補髓,活血化瘀通絡;常用藥物:人參,白朮,當歸,熟地黃,鹿角膠,龜膠,枸杞,紫河車,地龍,穿山甲,蜈蚣,白芥子,狗脊,川斷,牛膝,並隨證加減. 也有的將糖尿病型周圍神經病變分為3型論治. (1) 氣陰兩虛,瘀血阻絡型:臨床表現以脾氣虛伴腎陰虛為主證;常用藥物:黃芪,山藥,桑寄生,生地黃,當歸,川斷,牛膝,赤芍,丹參,川芎,雞血藤,地龍等. (2) 肝腎陰虛,血瘀風動型:臨床表現以肝腎陰虛,氣血不活,筋脈失養,引動肝風為主證;常用藥物:生地黃,桑寄生,黃精.當歸,牛膝,狗脊,川續斷,丹參,赤芍,地龍,蜈蚣,全蠍,僵蠶等. (3) 脾腎陽虛,痰瘀互阻型:臨床表現以脾腎陽虛,痰瘀互結,肢體萎弱弛緩或體胖肢沉為主,多見於單側神經病變,肢體近段感覺神經或運動神經損害為主證者;常用藥物:制附子或川烏,桂枝,黨參,狗脊,川續斷,黃芪,白芥子,膽南星,地龍,蜈蚣,全蠍,水蛭等. 二、中醫專方治療 目前對糖尿病周圍神經病變的治療大多採用在辯證或辨病的基礎上進行專方治療.多數醫生以益氣養陰,活血化瘀的方法.用益氣養陰,活血通絡法(黨參,黃芪各15-30g,葛根,女貞子各15-20g,當歸15g,川芎12g,地龍12g,海風藤20g,木瓜10g,水蛭12g,生甘草6g)治療糖尿病性周圍神經病變取得一定的效果.治療後臨床症狀,空腹血糖,血液流變,肢體運動神經傳到速度明顯改變.有的以活血化瘀法(丹參30g,川芎15g,益母草15g,當歸15g,水蛭15g,赤芍15g,雞血藤15g,木香15g)治療糖尿病性周圍神經病變也取得一定的效果,在改善神經傳導速度和血液流變方面也不錯的療效. 三、中藥針劑 以中藥提取的有效成分研製成中藥針劑,在臨床運用較多的有葛根素注射液,紅花注射液,複方丹參注射液,刺五加注射液,川芎嗪注射液,參脈注射液等.臨床上有用葛根素治療糖尿病周圍神經病變,葛根素對血液流變學及血脂各項指標在治療後均有明顯改善,說明葛根素注射液具有改善血液流變學,降低血脂等作用.也有用紅花注射液治療,紅花注射液對神經傳導速度明顯改善,內皮素,血栓素有明顯下降.其機制可能是通過改善患者血管內皮細胞功能從而達到治療目的. 四、中醫外治 外治法無創傷,不增加患者的痛苦,且費用較低.無論是但用或是配合其他療法都有良好的療效.常用方法有外洗,外敷,外搽,足部按摩等.在基礎治療的前提下,運用中醫外治可改善局部血液循環,迅速緩解症狀,提高神經傳導速度.從而達到治療糖尿病周圍神經病變的目的. 五、針刺治療 針灸是中醫學瑰寶.臨床運用針刺療法來治療糖尿病性周圍神經病變的方式多種多樣.如單純針刺,透刺,電針,經皮穴位電刺激梅花針叩刺,穴位注射,電子灸,火罐療法等,均獲得很好的療效.有用單純針刺治療,有效率可達85%.治療前後體外血栓長度,纖維蛋白原,血小板聚集率比較,有顯著差異.說明針刺療法治療糖尿病性周圍神經病變,可通過改善其血瘀高凝狀態,改善微循環和組織缺血,缺氧,使組織得到充分的營養供給,從而使神經功能得到改善.在控制血糖的基礎上以固本通絡立法用電針治療,治療後,對紅細胞山梨醇無影響,治療組超氧化物歧化酶,丙二醛,一氧化氮較治療前有顯著改變.超氧化物歧化酶和丙二醛的改善,提示本法具有一定的抗氧化損傷作用,從而有利於糖尿病性周圍神經病變神經病變經病理損害的恢復.採用針刺加背部膀胱經走罐的方法治療,治療組臨床治癒率優於對照組,提示背部膀胱經走罐可加強單純針刺的療效. 六、其他療法 此外還有氣功療法,耳穴,敷貼療法等等. |
