早年
盧卡·帕西奧利生於義大利台伯河畔的小鎮BorgoSantoSepolcro（今屬託斯卡納地區阿雷佐省）。他確切的出生時間已經無法確定，但他曾在1508年寫到自己已經教了四十四年的數學，意味著他大約從1464年起從事數學教學。而多種文獻記載他初任教職時幾乎還不到二十歲，故研究者將他的出生日期定在1445年。他不富裕的家境使他沒有機會接受家庭教師的單獨指導，而是在方濟各會的教育下長大，對聖方濟各四處遊歷傳教的事跡知之甚詳。隨後家裡人為了讓他從事商業，將他送入當地商人家學徒一段時間，他得以掌握了貿易與商業交易的知識。隨著年齡增長，帕西奧利讀了不少經典作品，尤其喜歡西塞羅的散文和但丁的詩歌，到了快二十歲時，他結識了自己的同鄉，著名畫家皮耶羅·德拉·弗朗西斯卡。皮耶羅受畫家保羅·烏切洛的影響，懂得很多數學和幾何學知識，力圖將幾何學和解剖學引入繪畫，即透視方法。皮耶羅注意到了帕西奧利的數學才能，將自己的數學知識傳授給他。此外,當皮耶羅回到烏比諾領主費德里科·達·蒙太費爾特羅的宮廷里作畫時，他會帶帕西奧利同去，使他得以閱讀領主遠近聞名的圖書館裡大量的書籍，並得以結識很多來圖書館或者來向皮耶羅學習的年輕藝術家。
數學教師
1464年盧卡·帕西奧利前往威尼斯。當時的威尼斯水路貿易十分發達，又是義大利最早批准公開進行數學教學的邦國。在皮耶羅的朋友，著名建築師和通才萊昂·巴蒂斯塔·阿爾伯蒂的幫助下，十九歲的帕西奧利在商人安東尼奧·羅皮亞西家找到了工作。他要隨安東尼奧的船隊前往各個港口，處理貿易事務；空餘時間要參加公眾數學課程；還要為商人的三個比自己雖屬稍小的兒子作家庭教師，並為他們編寫了一本教材。有人認為這本書在威尼斯多次再版的，署名pieroBorgi的《高級算術》。
1472年阿爾伯蒂的去世讓帕西奧利消沉了一段時間，大約也就在此時，他成為了一位方濟格會修士。1475年起他開始四處遊學和教授數學，先到了佩魯賈，在當地作私人教師。1477年到1480年他在佩魯賈大學作數學教師。1477年12月起，他開始寫作數學教材《給佩魯賈學生的數學教材》到1478年4月29日完成。全書內容涉及商業數學的16個部分，例如交易，利潤的統計，金屬熔合的計算和代數部分。離開佩魯賈大學之後，他到威尼斯近郊的港口扎達爾（今屬克羅地亞）任教，並又編寫了一本教材，但沒有流傳下來。
隨後他回到佩魯賈大學，之後在那不勒斯大學，羅馬大學和烏比諾公爵的宮廷進行數學教學,期間。。1489年在羅馬呆了兩年的帕西奧利回到故鄉，由於當地教會的嫉妒，他被禁止在當地講課，這使得他專心開始寫一本總結當時的所有數學知識的書籍。1494年，他的這本《算術、幾何、比例總論》出版，這是一本獻給他以前的學生，現在的烏比諾公爵圭多巴爾多一世的數學課本，是第一部使用義大利方言而非拉丁語寫成的數學書，後來被義大利各學校所使用。
和達文西的交往
李奧納多·達·芬奇為《神奇的比例》一書所畫的小斜方截半立方體插圖1496年盧卡·帕西奧利收到米蘭公爵盧多維科·斯福爾扎的邀請，前往他的宮廷講授數學，在這裡他遇到了身為宮廷畫師的李奧納多·達·芬奇，兩人成了很好的朋友並住在一起。當時的達文西雖然對幾何和比例有著敏銳的直覺，但缺乏數學方面的知識，帕西奧利就教給他系統的數學和幾何知識。達文西則為帕西奧利的另一部作品《神奇的比例》配上了精確漂亮的插圖。
1499年法王路易十二攻占米蘭，他們的資助人斯福爾扎被驅逐。12月帕西奧利和達文西結伴離開米蘭。他們逃到曼托瓦，在“文藝復興第一女士”伊莎貝拉的宮廷里短暫停留。1500年三月他們到達威尼斯，之後到達佛羅倫斯，兩人合住一間屋子。
1494年比薩大學因學生暴動，遷往了佛羅倫斯。帕西奧利就在比薩大學擔任幾何學教授至1506年。期間他曾於1501-1502年前往博洛尼亞大學任教，遇到了在那裡任教的希皮奧內·德爾·費羅，兩個人或許探討了三次方程的解法。1506年達文西前往米蘭，帕西奧利也離開佛羅倫斯，前往威尼斯，將自己作品未來十五年的出著作權授予當地的出版商。
晚年
1509年帕西奧利翻譯的歐幾里德《幾何原本》拉丁語譯本出版，比起1482年威尼斯出版的卡帕努斯翻譯的《幾何原本》，帕西奧利的翻譯本增加了很多自己對幾何學的註解。1510-1514年他繼續在佩魯賈和羅馬任教。離開羅馬後，已年過七旬的他回到故鄉居住，直到1517年去世，留下了一部未完成的作品《數字的力量》。
著作
《給佩魯賈學生的數學》，未出版，代數部分有25頁殘缺，現代翻譯本已於1996年出版。
《算術、幾何、比例總論》，1494年出版，書中介紹了算術的原理和套用、代數初步、義大利各地的度量衡制度、商業記賬方法和幾何學基礎。。其中記賬方法部分記載了義大利文藝復興時期威尼斯商人用的複式記賬法(Doubleentrybookkeeping)，即每項經濟業務都按相等金額在兩個有關賬戶中同時進行登記，這樣有效反映了業務之間的聯繫，提高了帳目記錄的準確性。他還描述了分錄賬和總賬的使用，並且強調收支平衡。在這本書中，他還提到了賭金分配問題，即兩名賭徒約定先贏滿六局者可獲得全部賭金，當A贏了五局，B贏了三局時，賭局意外終止，則賭金如何分配？這是歐洲數學著作對這一問題的最早記錄之一。帕西奧利試圖解決這一問題，得到了錯誤的答案：二比一。一百多年後的帕斯卡和費馬才給出了正確答案。
《神聖的比例》一書的插圖，描述的是人頭部的黃金分割比例關係《神聖的比例》，書中的第一篇專題論文於1497年完成，主題為比例，特別是黃金分割在數學和藝術上的重要性，同時也討論了正多面體的問題。第二篇則討論了黃金分割在建築上的套用，第三篇為皮耶羅·德拉·弗朗西斯卡作品的義大利譯本，1509年《神奇的比例》全本在維納斯出版。由於盧卡·帕西奧利引用他人著作卻並未註明來源，被其後的喬爾喬·瓦薩里猛烈抨擊，認為這是抄襲行為。
《數字的力量》，一本關於數學和魔術的專著。分為三部分，數學問題，謎題與詭計，散文與詩歌。在謎題和魔術部分里，他提到了類似數獨的數學謎題和眾多流行的如牌類魔術，讓雞蛋跳舞等。但這本書寫完了從未出版過，一直保存在博洛尼亞大學中。從中世紀至今只有少數學者讀過此書。直到大衛·辛格馬斯特閱讀一份19世紀的手稿時，發現一項注釋提到了該書，才使此書公諸於眾。經過八年的轉錄，第一個英文翻譯本於2007年出版。
《論棋藝》，這部作品長期被認為已經散佚，但2006年在戈里齊亞一個家族圖書館裡發現了一份抄本，其中有一百多個棋局，要求讀者在限定步數內將死對手。2008年該書在作者的故鄉Sansepolcro出版，有的研究者認為這本書中的插圖也是達·芬奇所作。
