藥品名稱
通用名稱：異福醯胺膠囊
英文名稱：Rifampin Isoniazid and Pyrazinamide Capsules
成份
本品為複方製劑，其組分為利福平(C43H58N4O12)0.12克，異煙肼(C6H7N3O)0.08克，吡嗪醯胺(C5H5N3O)0.25克。
性狀
本品內容物為橙紅色或紅色粉末。
鑑別
（1）取本品內容物適量（約相當於利福平5mg），加0.1mol/L鹽酸溶液2ml溶解後，加0.1mol/L亞硝酸鈉溶液2滴，溶液即由橙色變成暗紅色。
(2)取本品內容物適量（約相當於異煙肼0.1g）置試管中，加水10ml，振搖，濾過，濾液加氨制硝酸銀試液1ml，即發生氣泡與黑色渾濁，並在試管壁上生成銀鏡。
（3）取本品內容物適量（約相當於吡嗪醯胺0.2g），加氫氧化鈉試液5ml，緩緩煮沸，即發生氨臭，能使濕潤的紅色石蕊度紙變藍色。
（4）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液三個主峰的保留時間應與對照品溶液中相應的三個主峰的保留時間一致。
檢查
乾燥失重 取本品的內容物，在60℃減壓乾燥3小時，減失重量不得地3.0% （附錄Ⅷ L）。 溶出度 取本品，照溶出度測定法(附錄Ⅹ C第一法)，以鹽酸溶液（9→ 1000）900ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用磷酸鹽緩衝液（取磷酸二氫鉀3.02g與磷酸氫二鉀6.2g，加水溶解成1000ml，pH值為7.0）稀釋成每1ml中約含利福平 30μg的溶液作為供試品溶液；另取利福平對照品適量，精密稱定，用上述磷酸鹽溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含利福平30μg的溶液作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄Ⅳ A），在474nm的波長處測定吸光度，計算每片中利福平的溶出量。限度為標示量的75%，應符合規定。 其他 應符合膠囊劑項下有關的各項規定（附錄Ⅰ E）。
含量測定
照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測定。 色譜條件與系統適用性試驗 用氰基鍵合矽膠為填充劑，以0.01mol/L庚烷磺酸鈉溶液（稀磷酸調pH值至2.2）-乙腈（44：56）為流動相；檢測波長為254nm。分別取利福平對照品、醌式利福平對照品、異煙肼對照品、吡嗪醯對照品適量，用流動相溶解並稀釋製成每1ml中含利福平與醌比式利福平各60μg，異煙肼30μg，吡嗪醯胺125μg的溶液。取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。吡嗪醯胺、異煙肼、醌式利福平、利福平依次流出，理論板數按吡嗪醯胺峰計算不小於1500，各峰之間的分離度均應符合要求。 測定法 取裝量差異項下的內容物，混勻，研細，精密稱取細粉適量（約相當於利福平60mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取利福平對照品、異煙肼對照品和吡嗪醯胺對照品適量，精密稱定，用流動相溶解並定量稀釋製成與供試品溶液濃度相同的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
適應症
主要用於結核病短程化療的強化期。
用法用量
飯前1-2小時頓服，每日一次。
體重30-39公斤：6粒/日（含異煙肼240mg、利福平360mg和吡嗪醯胺750mg）。
體重40-49公斤：8粒/日（含異煙肼320mg、利福平480mg和吡嗪醯胺1000mg）。
體重50公斤或以上：10粒/日（含異煙肼400mg、利福平600mg和吡嗪醯胺1250mg）。
通常每日一次，連續使用2個月，需要時也可加用其它抗結核藥物。強化期後，應至少繼續使用4個月的利福平和異煙肼。
【用法用量】本品為膠囊劑，若使用時劑量難於分割，則建議選用其它劑型。
不良反應
國外臨床研究資料表明： 利福平：易耐受，很少發生嚴重的反應，每日或間歇方案出現的副反應如下： 1.皮膚反應較輕並能自愈，典型的包括皮膚潮紅，可伴有丘疹或不伴丘疹，較嚴重過敏反應極為罕見。 2.胃腸反應包括噁心、嘔吐、腹部不適和腹瀉，偽膜性結腸炎曾有報告。 3.可引起肝炎，應定期檢查肝功能(見注意事項)。 4.血小板減少伴或不伴紫癜，常發生於間歇方案。紫癜出現後立即停藥常可恢復，紫癜出現後繼續服用可發生腦出血致死已有報告。少數病人可出現嗜酸性細胞增多、嗜中性粒細胞減少、水腫、肌肉無力和肌病。
下列不良反應多發生於間歇方案，多與免疫方面有關： 1.流感樣綜合徵，包括發熱、寒顫、頭痛、眩暈和骨痛，多發生於治療的第3至6個月。發生頻率差異很大，套用利福平25毫克/公斤或以上，每周給藥一次，50％的病人可發生該反應。 2.氣短和氣喘。 3.血壓降低和休克。 4.急性溶血性貧血。 5.由於急性腎小管壞死或急性間質性腎炎所致急性腎功能衰竭。 長期接受含利福平方案治療的婦女，可出現月經不調。應事先告訴病人利福平使尿、大便、痰和淚液變成紅色，隱形鏡片可被著色。
異煙肼：治療時可出現嚴重的有時為致死性的肝炎。異煙肼所致多發性神經炎，表現為麻木、肌肉無力、腱反射消失等。使用異福醯胺膠囊推薦劑量不出現多發性神經炎。異煙肼治療時可發生多種血液系統異常，如嗜酸性細胞增多、嗜中性粒細胞缺乏症、血小板減少或貧血。胃腸系統反應包括噁心、嘔吐和上腹不適。大劑量異煙肼可致驚厥、常規劑量不引起其它神經毒性反應如中毒性腦病、視神經炎和視神經萎縮、記憶力喪失和毒物性神經病。異煙肼可使癲癇病人增加癲癇發生次數。 吡嗪醯胺：吡嗪醯胺引起的副反應(除肝反應外)有活動性痛風(吡嗪醯胺可減少尿酸的排泄)、鐵粒幼紅細胞性貧血、關節痛、厭食、肝反應是最常見的副反應。可無症狀只有肝功能異常或表現為輕度發熱、乏力和肝區壓痛，臨床也可出現嚴重黃疸，罕見的個別病例發生急性黃疸性肝萎縮和死亡。
注意事項
1．本品任一組份可致肝功能損害，用藥期間應注意檢查肝功能。
利福平 有肝功能損害的病人，只有必要時和在醫務人員嚴密監督下使用，這些病人應在治療前和治療期每2-4周細緻地檢查肝功能、特別是SGPT和SGOT，當發現有任何肝細胞損害傾向應立即停藥。
在一些病例，由於利福平和膽紅素在肝細胞競爭排出，治療早期可出現膽紅素血症。個別報告膽紅素可中度升高，此時轉氨酶不能做為中斷治療的指征，應多次檢查，注意其趨勢，並結合臨床表現考慮。
由於間歇治療有發生免疫反應的可能性，應密切觀察，並告訴病人不要中斷治療，因中斷治療可發生該反應。
利福平具有誘導酶的作用，包括誘一氨基乙醯內酸合成酶。個案報告使用利福平可使卟啉症惡化。
異煙肼 慢性肝病和腎功能異常的病人應慎用異煙肼。
嚴重的甚至致死性肝炎可發生在開始異煙肼治療的病人，也可發生於治療數月後。發生肝炎與年齡有關。凡有肝炎的前期症狀如疲勞、無力、乏力、食欲不振、噁心和嘔吐的病人均應細緻檢查隨訪，凡出現以上症狀或有肝損害體徵，異煙肼應立即停止使用。如繼續使用可致嚴重後果。
吡嗪醯胺 有痛風病人本品要慎用，如出現尿酸過多伴有急性痛風關節炎時，病人應使用不含吡嗪醯胺的治療方案。
2.有精神病或癲癇病史者慎用。
3.致癌作用、突變、生育力的損害
利福平 迄今尚無關於對人的長期潛在致癌作用、笳變、生育力損害的資料，只有幾例加速肺癌生長的病例報告，但並不能確定其因果關係。利福平以人日平均劑量2-10倍給予小白鼠60周，在其後4-6周觀察中發現雌性小白鼠肝細胞癌發生增多。在同樣實驗條件下，未在雄性小白鼠或其它品種的小白鼠或兔中發現有致癌作用。
利福平具有免疫抑制作用，在兔、鼠、豚鼠試驗和人體均有報告，同樣，利福平也有抗癌作用。
未發現利福平在細菌、果蠅或鼠有誘變作用，也未發現利福平致試管內人淋巴細胞的染色體畸變。用利福平處理的全血細胞培養時發現染色體斷裂增多。
異煙肼 異煙肼可誘發許多株的小白鼠肺部腫瘤已有報告。
孕婦及哺乳期婦女用藥
利福平 大劑量使用時，可致齧齒動物畸形，對妊娠婦女未有對照研究報告。妊娠末期幾周使用利福平，可引起產後母親和嬰兒出血。給予維生素K即可糾正。
異煙肼 妊娠的小白鼠使用異煙肼可致胚胎死亡已有報告。但未見異煙肼所致產生異常的報告。
吡嗪醯胺 未見對妊娠婦女的對照研究報告。
在權衡受益大於對胎兒的潛在危險後可對妊娠婦女使用。由於利福平和異煙肼均能通過胎盤進入乳汁，故不應哺乳，除非醫生認為受益大於對嬰兒的潛在危險。
兒童用藥
目前尚缺乏詳細的研究資料。
老年用藥
目前尚缺乏詳細的研究資料。
藥物相互作用
利福平 利福平具有誘導肝臟酶的特性，可以減少許多藥物的作用，如抗凝藥、腎上腺皮質激素、環胞黴素、洋地黃製劑、奎尼丁、口服避孕藥、口服降糖藥、氨苯碸、麻醉和止痛藥。據報導利福平與美沙酮、巴比妥酸鹽、安定、戊脈定、腎上腺阻斷劑、祛脂乙脂、孕激素、雙異丙吡胺、慢心律、茶鹼、氯黴素和抗驚厥藥同時服用，可減少其作用。如須同時服用應注意提高劑量，在套用利福平時，病人應改用非激素方法避孕。制酸藥物可影響利福平的吸收。
當利福平與氟烷同時使用時，增加對肝臟毒性作用;與酮康唑同時使用可減少兩藥血清濃度，故可按病人臨床情況調整劑量。利福平可抑制標準微生物法對血清葉酸和維生素B12的檢測，可使磺胺鈦鈉(BSP)和血清膽紅素暫時升高，因此上述試驗應在早晨服利福平前進行。
異煙肼 可減少苯妥英鈉的排泄從而增強其作用。應適當調整抗驚厥藥的劑量，每日飲酒可使異煙肼肝炎發生增高，老年人和營養不良病人治療時，異煙肼可與維生素B6共服。
藥物過量
本品若過量服用，應立即停用藥物，洗胃、注入活性炭並採用對症處理措施(包括血液透析等)。
藥理毒理
藥理作用
本品為抗結核藥，是由利福平、異煙肼和吡嗪醯胺組成的複方製劑。已有研究證實，利福平、異煙肼和吡嗪醯胺在治療水平上，對細胞內和細胞外的結核分枝桿菌均有抗菌活性。
作用機理：利福平通過抑制敏感結核分枝桿菌的RNA聚合酶，尤其是與細菌的RNA聚合酶的相互作用達到抗菌作用，但是對哺乳類動物無抑制作用。異煙肼通過抑制結核桿菌的結核環脂酸的生物合成，從而影響結核分枝桿菌細胞壁的合成。吡嗪醯胺抑制結核分枝桿菌生長的確切作用機理尚不清楚，但是體內、外的研究表明，吡嗪醯胺僅在微酸(pH5.5)環境中有活性。
毒理研究
異福醯胺：
遺傳毒性：取自使用本複方病人的淋巴細胞進行體外觀察，可見染色體畸變率增加。其它有關資料可參考各單藥的相關資料。
目前尚無本複方的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性研究資料，各單藥的毒理研究可參考以下相關資料。
利福平：
遺傳毒性：在細菌、果蠅或鼠的研究中，未發現本品有致突變作用；人淋巴細胞的染色體畸變試驗結果陰性，但在進行本品的全血細胞培養時，發現染色體斷裂增多。
生殖毒性：嚙齒類動物試驗發現，本品在大劑量時有致畸胎作用。
致癌性：目前尚無有關本品人長期套用具有潛在致癌性的報導，臨床報導有幾例患者服用本品後肺癌生長加快，但是其與藥物的相關性尚未確定。以人日用平均2-10倍的劑量給予小鼠60周，可觀察到雌性動物肝癌發生率增加，但在雄性小鼠和其它品系的小鼠或兔中未發現致癌作用。
其它：多項研究提示，本品對家兔、大鼠、小鼠、豚鼠和人體有潛在免疫抑制作用。
異煙肼：
遺傳毒性：尚未見研究報導。
生殖毒性：在妊娠大鼠和兔的試驗中發現，本品可引起胚胎死亡。
致癌性：已有報導，異煙肼可誘發多種小鼠肺部腫瘤。
吡嗪醯胺：
遺傳毒性：本品的Ames試驗結果陰性，但是體外試驗表明，本品可誘發人淋巴細胞的染色體畸變。
生殖毒性：尚未見有關本品的生殖毒性試驗報導。
致癌性：大鼠和雄性小鼠的終生試驗結果提示，本品無致癌性，但是對雌性小鼠的致癌性尚無結論。
藥代動力學
利福平：
利福平容易從胃腸道吸收。成人和兒童之間的高峰血濃度差異較大，按10毫克/公斤體重空腹服後，2-4小時高峰血濃度約為10微克/毫升。如與食物同服，利福平的吸收減少。正常人服600毫克利福平，血液生物學半衰期平均為3小時；服900毫克後平均半衰期為5.1小時。反覆服用，半衰期降低，平均為2-3小時。在每日服用600毫克時，腎衰竭病人半衰期無差異，故無需調整劑量，同時與異煙肼服用，利福平半衰期降低。
利福平吸收後，迅速在膽汁內清除，進行肝腸循環。此時利福平脫乙醯化，故膽汁中所有物以此種形式存在約6小時。代謝物仍保留抗菌作用。脫乙醯化作用減少腸道對藥物的再吸收，促進藥物清除。約30%藥物(其中一半以原形)從尿中排出。利福平廣泛分布至全身各處，在許多器官和體液包括腦脊液呈有效濃度。利福平約80%與蛋白結合，大部分未結合的部分不呈電離子化，因此隨意在組織中彌散。
異煙肼
異煙肼作用於活性生長的結核菌，口服後1～2小時達到血濃度高峰，6小時內減少至50%以下。易彌散至各種體液(腦脊液、胸和腹腔液)、組織、器官和排泄物(唾液、痰和糞便)。異煙肼同樣可通過胎盤，進入乳汁中，其濃度與血漿相似。約50%-70%異煙肼於24小時內從尿液中排出。
異煙肼代謝以乙醯化和脫肼為主，乙醯化速率與遺傳有關，大約50%黑人和歐洲人為“緩慢不活化者”，大多數亞洲人為“快速不活化者”。
服大劑量異煙肼時可出現維生素B缺乏，可能由於與磷酸吡哆醇競爭脫色氨酸酶的結果。
吡嗪醯胺
易於從胃腸道吸收，並迅速分布於全身，2小時達血濃度高峰。水解為吡嗪酸，繼而代謝為5-羥吡嗪酸，從腎小球濾過後排出。在酸性環境中以及對細胞內結核菌有殺菌作用。
在正常志願人員藥物動力學研究顯示，異福醯胺膠囊三種成份的生物利用度與三藥同時以單劑聯合使用相似。
國內研究結果與國外研究結果基本一致。
貯藏
遮光，密封，在乾燥處保存。
