畢鏘自幼好學,喜讀《春秋》,通覽諸子百家,不唯一家之言。嘉靖二十二年(1543年)中舉人,翌年中進士,名列第五,授刑部主事。嗣後曾任戶部郎中、浙江按察司提學副使、廣西布政司右參政、按察使、浙江布政司右布政使、湖廣布政司左布政使。穆宗即位(1567 年)召畢鏘回京任太僕寺卿,不久任應天府尹。此時畢鏘與江南巡撫海瑞等人一起在江南積極改革賦役制度,推行一條鞭法,實行量地計丁,丁糧全部交官,官府一年所需的力役,由官府僉募,付給工食費,其它雜稅土貢也與稅糧混為一條,計畝征銀,由官府折辦。海瑞賞識畢鏘才能,推薦他擔任南京戶部右侍郎。後又相繼任刑部侍郎、戶部左侍郎、總督倉場等職。不久升任為南京戶部尚書。
萬曆初年(1573 年),政治家張居正擔任首輔,畢鏘因與張居正政見不合,為避風險上書神宗,極力求退,辭去官職,回到故里。萬曆十年,張居正死後,畢鏘重新入朝,先後任南京工部尚書、吏部尚書、北京戶部尚書。其間,他上疏痛陳時弊,提出除弊布利九條:“節財力、核邊費、停召買、定催征、清濫冗、正風俗、戒紛更、崇道德、尚儉勤”。
萬曆十四年,畢鏘年老多病虛弱不堪,請求“致仕”,神宗初不許,後一日上朝,畢鏘忽然失足跌倒,遂又再次上疏乞休,“上知意不可奪,從其請”。他回故里後,神宗仍不時徵詢他對朝政的意見。《畢氏宗譜》載畢鏘回歸後“二十餘載,以恭讓節儉表正鄉閭”,置義館、布倉廩,“賻不舉之喪,掩不葬之骼”。
萬曆二十四年五月初五日,畢鏘八十壽辰,為他撰寫壽文和前往祝壽的有南京錦衣衛掌衛梅應魁叔侄、廣東布政司左布政使郎中施曉臣、池州知府張曉文、同知傅國材、通判吳嘉賓、推官王紀國、石埭知縣陸養浩等官員達數十人之多。
萬曆三十年神宗下詔“加畢鏘為太子太保,命有司存問於家”。至萬曆三十九年七月初七日,即畢鏘死後三年,明神宗下詔遣使者赴石埭悼念他。詔書中有“盡瘁半生,綽有 偉績”的讚譽並贈太子太保,謚恭介。史書稱他“齒德並優,名聲俱泰”。著有《偃生集》傳世。
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