化合物簡介
雷米普利由德國Hoechst公司開發，1989年於法國首次上市，是一個前體藥物，從胃腸道吸收後在肝臟水解生成有活性的血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑雷米普利拉，是強效和長時間作用的ACE抑制劑。服用雷米普利會導致血漿腎素活性升高，血管緊張素Ⅱ及醛固酮血漿濃度下降。因為血管緊張素Ⅱ的減少，ACE抑制劑可導致外周血管擴張和血管阻力下降，從而產生有益的血流動力學效應。有證據顯示，組織ACE，尤其是血管系統而不是循環中的ACE，是決定血流動力學效應的主要因素。 同激肽酶Ⅱ一樣，血管緊張素轉化酶也能降解緩激肽。有證據顯示，雷米普利拉引起的ACE抑制，對激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統能產生某些效應。 臨床用於原發性高血壓、充血性心力衰竭、腎性高血壓及急性心梗發作後前幾天之內出現的充血性心力衰竭症狀者。
基本信息
中文名稱：雷米普利
英文名稱：Ramipril
英文別名：(2S,3aS,6aS)-1((S)-N-((S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl)alanyl)octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylic acid 1-ethyl ester; HOE-498; RAMACE; DELIX; UNIPRIL;
CAS號：87333-19-5
分子式：CHNO
分子量：416.51100
精確質量：416.23100
瑞泰PSA：95.94000
LogP：2.71200
化學結構式：如右圖
物化性質
外觀與性狀：白色固體
密度：1.2 g/cm
熔點：106-108°C
沸點：616.2ºC at 760 mmHg
儲存條件：2-8ºC
生產方法
130g L-丙氨酸苄酯的對甲苯磺酸鹽在2.7L 2mol/L氫氧化鈉和2.7 L二氯甲烷的溶液進行分配。分出的有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸去溶劑。剩餘的油狀物為L-丙氨酸苄酯[化合物(Ⅱ)]，將其溶於700ml乙醇待用。另外將51g3-苯甲醯基丙烯酸乙酯[化合物(I)]和7g三乙胺溶於1.9 L乙醇，緩慢加入上面得到的化合物(I)的乙醇溶液。在室溫攪拌至少2h，然後冷至0℃。過濾收集結晶，用冷乙醇和石油醚洗，得一份產品。將濾液濃縮後，在50℃下加熱1h，再冷至0℃，過濾結晶，可得另一份產品。合計得到的化合物(Ⅲ)的收率為76%，熔點74℃，[α]D20-17.8°(C=1，甲醇)。
20g化合物(Ⅲ)溶於200ml冰乙酸，加入10%鈀-炭催化劑，在室溫和4MPa的氫壓下氫化7h。過濾，濾液濃縮，剩餘物溶於小量乙酸乙酯，並用環己烷重結晶，得化合物(Ⅳ)，收率90%，熔點148～150℃，[α]D20+28.2°(C=1，甲醇)。
在氮氣保持下，將269g 3-氯-2-乙醯胺基丙酸甲酯和257g新蒸餾過的環戊烯基四氫吡咯溶於1.5 L二甲基甲醯胺。在氮氣保護下室溫反應24h後，減壓蒸去溶劑。剩餘物溶於小量水，用濃鹽酸調Ph值至2。用4L乙酸乙酯提取2次，提取液合併後濃縮，得到淡黃色的油狀物，即化合物(V)，產量290g。
270g化合物(V)在1.5L 2mol/L鹽酸中回流1h。蒸去水，加入乙酸作溶劑，在5g 10%鈀-炭催化下，於0.5MPa的氫壓下氫化。過濾，濃縮，剩餘物用氯仿-異丙醚重結晶，得消鏇的化合物(Ⅵ)，產量190g。
化合物(Ⅵ)和氯化亞碸反應後，再和苄醇作用，得消鏇的化合物(Ⅶ)。
166g消鏇的化合物(Ⅶ)溶於250ml10%氫氧化鈉水溶液，用500ml和100ml二氯甲烷提取游離出的鹼。提取液合併後，減壓濃縮。剩餘物油狀物溶於100ml乙酸乙酯，加入117g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶於200ml乙酸乙酯和1.6L環己烷的溶液。析出的沉澱為133g，均為S-構型的化合物(Ⅶ)的游離鹼和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸所成的鹽，熔點103～104℃，[α]D27-6.1°(C=1，甲醇)。將該鹽溶於600ml二氯甲烷，加入9.5g氫氧化鈉溶於300ml水的溶液進行處理。分出有機層，無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至200ml。加入200ml異丙醚和50ml 6mol/L氯化氫的乙醚溶液，收集沉澱，即為光學活性的化合物(Ⅶ)，產量67.8g，熔點180～182℃，[α]D30-38.4°(C=1，水)。
56.4g光學活性的化合物(Ⅶ)和59g化合物(Ⅳ)溶於300ml水和200ml二氯甲烷，在劇烈攪拌下加入140g碳酸鉀溶於300ml水的溶液，並同時加入150ml磷酸單甲單乙酯，使反應液的Ph值維持在9～10。反應2～3h後，用層析檢測化合物(Ⅶ)有無消失，如必要可再加些試劑和無機鹼。反應完全後，加入500ml二氯甲烷。分出有機層，用200ml 5%硫酸氫鉀和10%硫酸鉀所成的水溶液提取，然後再用200ml 5%碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液提取。提取液廢棄，二氯甲烷層乾燥後減壓濃縮，得無色的油狀物，為化合物(Ⅷ)，收率85%～95%。
上面得到的所有的化合物(Ⅷ)溶於500ml甲醇，加入2g 10%鈀-炭催化劑，在室溫和0.1～0.5MPa的氫壓下，氫化30min。過濾去催化劑後，濾液減壓濃縮。剩餘物黏稠油狀物溶於1L乙醚，接入雷米普利晶種，可得針狀的雷米普利結晶，熔點109℃，[α]D24+33.2°(C=1，0.1 mol/L氯化氫的乙醇溶液)。
相關藥品說明書信息
分類名稱
一級分類：循環系統藥物 二級分類：心血管擴張藥物 三級分類：血管緊張素轉換酶抑制藥
藥品英文名
Ramipril
藥品別名
瑞泰、Altace、Delix、Ramace、Tritace
藥物劑型
片劑：2.5mg，5mg。
藥理作用
同西拉普利，為含羧基(COO)類ACEⅠ，有強效、長效、前體藥特點，抗ACE活性比依那普利強10倍；其有效代謝產物為雷米普利拉。
藥動學
口服後60%被吸收，半衰期約為1h，在肝臟中酯解為雷米普利拉，其血藥峰值時間約為3h。單劑量和多次口服本品後，曲線下面積和血藥峰濃度與口服劑量呈穩定狀態。本品為雙通道清除，60%經腎臟、40%經肝臟清除，腎功能不全患者應根據肌酐清除率來調整劑量。雷米普利具有穩定的分布容積，為90L/kg。血漿中游離的雷米普利和雷米普利拉分別為27%和44%。雷米普利和雷米普利拉的消除相半衰期分別為3h和15h，腎清除率為每分鐘10ml和每分鐘100ml。
適應證
用於高血壓、充血性心力衰竭及降低急性心肌梗死後死亡率。
禁忌證
1.血管神經性水腫，包括：(1)使用其他血管緊張素轉換酶(ACE)抑制藥曾引起血管神經性水腫；(2)遺傳性血管性水腫；(3)特發性血管性水腫。2.對本藥或其他血管緊張素轉換酶抑制藥過敏。3.孕婦及哺乳期婦女。4.孤立腎、移植腎、雙側腎動脈狹窄而腎功能減退者。
注意事項
1.慎用；(1)多種原因引起的粒細胞減少，如中性粒細胞減少症、發熱性疾病、骨髓抑制、使用免疫抑制藥治療、自身免疫性疾病如膠原性血管病、系統性紅斑狼瘡等引起者。(2)高鉀血症。(3)腦或冠狀動脈供血不足，血壓降低可加重缺血，血壓如大幅下降可引起心肌梗死或腦血管意外。(4)腎功能障礙，可致血鉀增高、白細胞減少，並使本藥瀦留。(5)低血壓。嚴重心力衰竭、血容量不足、缺鈉的患者，套用本藥可能突然出現嚴重低血壓與腎功能惡化。(6)肝功能障礙。 (7)嚴格飲食限制鈉鹽或進行透析治療者，首劑可能出現突然而嚴重的低血壓。(8)在進行膜翅目昆蟲脫敏時可出現過敏。(9)主動脈瓣狹窄或肥厚性心肌病。(10)咳嗽。(11)外科手術/麻醉。2.藥物對檢驗值或診斷的影響：(1)血尿素氮、肌酐濃度增高，常為暫時性，在患有腎病或嚴重高血壓而血壓迅速下降時易出現。(2)偶有血清肝酶增高。(3)血鉀輕度增高，尤其在有腎功能障礙者。3.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：(1)用藥前應檢測血壓、血電解質(血鈉、血鉀、總二氧化碳)、血尿素氮和肌酐，並定期複查。(2)腎功能障礙或白細胞缺乏的患者在最初3個月內應每2周檢查白細胞計數及分類計數1次，此後定期檢查。(3)尿蛋白檢查，每月1次。4.在ACE抑制藥治療過程中使用某些高流量膜(如聚丙烯腈膜進行透析時可出現危及生命的類過敏樣超敏反應，在使用硫酸葡聚糖進行低密度脂蛋白分離過程中也可觀察到同樣的反應。因此在緊急透析或血液濾過時，應避免使用聚丙烯腈膜或改用不含ACE抑制藥的治療方案。5.血壓降低可能會影響患者駕駛汽車或操縱機器能力，在治療初期或飲酒後這種影響更大。6.給藥劑量須遵循個體化原則，按療效予以調整。7.使用利尿藥治療的患者在開始本藥前應停用利尿藥2～3天，但嚴重或惡性高血壓例外，此時用本藥小劑量，在觀察下小心增加劑量。8.已用強心苷與利尿藥治療的心力衰竭患者如有水、鈉缺失，本藥的開始劑量宜小。9.如出現喉喘鳴或面部、舌或聲門的血管神經性水腫應停藥，皮下注射腎上腺素，靜脈注射氫化可的松或地塞米松。10.老年患者開始宜用小劑量。11.用本藥過量時，如果出現血壓過度下降，應讓患者平臥並抬高雙腿，補充液體或使用容量代用品等對症支持措施。必要時作透析治療。
不良反應
不良反應少而輕，主要有頭暈、頭痛、乏力、噁心、皮疹、瘙癢、味覺障礙、血管神經性水腫等。咳嗽的發生率僅為其他ACEⅠ的一半，女性發生率明顯高於男性。
用法用量
1.高血壓：開始時口服每次2.5mg，每天1次，根據患者的反應，酌情間隔2～3周后藥量加倍。一般維持量為每天2.5～5mg，最大劑量為每天10mg。腎功能不全時，初始劑量通常減半，每次1.25mg，每天1次，每天最大劑量為5mg。2.充血性心力衰竭：初始劑量每次1.25mg，每天1次。酌情1～2周后加倍。如每天需服2.5mg或更大劑量，可以一次服用或分兩次服用。最大劑量為每天10mg。腎功能不全者，劑量減半。3.心肌梗死：最初劑量為每次2.5mg，每天2次。如患者不能耐受，可以減半服用2天，再酌情增加。腎功能不全患者初始劑量為1.25mg，每天劑量不得超過2.5～5mg；慢性充血性心力衰竭、肝功能損傷患者用藥劑量參照初劑使用。
藥物相互作用
1.與抗糖尿病藥同時使用，應注意血糖過度降低的可能。2.與鉀鹽、保鉀利尿劑或肝素同時使用時，血清鉀濃度可上升。3.本品會減少鋰鹽排泄而可能導致血鋰濃度升高，故勿與鋰鹽同服。4.與其他消炎鎮痛藥同時使用時，本品的降壓作用可減弱，並可導致急性腎衰的發生。5.本品可能會加強乙醇的效應。
藥物評價
本品為一高效、長效血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEⅠ)。能改善急性局部缺血性左心室衰竭的功能及代謝，有利於改善血流動力學，增加血流效應，增加腎血流量。長期服用對高血壓患者的心率無顯著變化。
