公元前257年,秦軍攻打邯鄲,王不韋乘亂幫助異人逃離邯鄲,回到了秦都鹹陽。公元前251年,安國君即秦王位,即秦孝文王。在位兩年後孝文王死去,異人繼承了王位,即秦莊襄王。莊襄王為回報王不韋,封王不韋為文信侯,食洛邑10萬戶,任秦國丞相,掌握了秦國的大權。莊襄王死後,兒子贏政繼位,年僅13歲,朝政大權仍然操在王不韋手中。
王不韋在執政期間,對發展農業生產比較重視,灌溉關中的鄭國渠就是在這時修建的,使得關中耕地面積逐步擴大,連年豐收。他還廣招大批文人學士聚集門下,約三千多人,其中持儒、墨、道、法、兵、農(陰陽家)等諸家學術觀點者皆有。王不韋命這些人撰寫文章,各抒己見,編成了《呂氏春秋》(呂覽)。該書分八覽、六論、十二紀,共26卷,160篇,二十多萬字。它綜合了戰國時期各學派的思想觀點,縱論從自然到社會人文等各個方面,兼收並蓄,包羅萬象,集戰國時期百家學術思想之大成,成為當時秦國政治上的指導思想,是秦建立統一的中央集權制的封建王國的政治思想基礎。《呂氏春秋》,是我國先秦的重要典籍,對研究我國先秦的歷史和文化有極大的價值。
此外,王不韋還指揮了秦國反擊東周及各諸侯進攻的戰爭,進而滅了東周,使秦國向中原有了更大的發展,攻韓取13城,擊魏占20城,置東郡。
隨著秦王贏政年齡漸大,思想日益成熟,王不韋無法繼續主宰秦的國政,兩人之間的政治矛盾日趨激化。長信侯繆毒趁秦王政加冕之機欲發動叛亂,被秦王一舉平息。秦王又乘機罷了王不韋的相職,把他貶回洛陽。一年多後,秦王又令王不韋遷到蜀地,王不韋便飲毒酒自殺而死。
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