荷蘭人的進擊
17世紀，初步擺脫西班牙帝國束縛的荷蘭人，開始涉足四海的國際貿易。相比蹣跚學步的英格蘭盟友，荷蘭人在資本運作、商業股份制合作及航海水平方面，已經做了充足準備。依然處於西班牙君主統治下的葡萄牙，就成為兩者集中火力的對象。
通過曾在印度的教會中任職的間諜指點，荷蘭人在一開始就非常清楚如何從歐洲快速進入太平洋與印度洋地區。也針對西班牙人與葡萄牙人的貌合神離狀態，在各地展開了掠奪和海上封鎖。
荷蘭一度讓葡萄牙和西班牙人在遠東減少使用大帆船 由於第一代歐洲殖民者在亞洲同土著勢力的矛盾，荷蘭與英格蘭人也很容易找到各自的盟友。波斯的薩法維王朝、馬來亞的柔佛王國與蘇門答臘的亞齊蘇丹國，就是他們得以拔除葡萄牙勢力的重要幫手。
葡萄牙人的日本貿易是荷蘭人的下一個目標 事情發展到1622年，荷蘭人已經在東印度群島的巴達維亞站穩了腳跟。東印度公司也以此為基地，展開了同葡萄牙勢力的全面進攻。擔任東印度總督的科恩（簡·皮特斯佐恩·科恩），就計畫在這一年強攻位於珠江口的澳門港。因為他們發現，葡萄牙人雖然在香料群島等地損失慘重，還是可以通過澳門連線馬六甲與日本的長崎。這樣，縱使香料份額受損，還可以用日本的白銀、明朝的瓷器和生絲來彌補損失。
17世紀 荷蘭與葡萄牙的海外領地 因此，荷蘭人一方面在錫蘭島、印度西海岸和馬六甲海峽繼續爭奪，另一方面也準備了規模不小的艦隊去攻打澳門。一艘在馬六甲海峽被俘的葡萄牙大帆船，則更是讓東印度公司得以獲得澳門與果阿總部的加密信件。他們從中獲知，澳門的防禦力量非常空虛。不僅守軍人數稀少，防禦工事也不夠穩固，還因為其他原因又分散了軍事資源。
面對荷蘭威脅的葡萄牙人被兵力不足所困擾 儘管遠在荷蘭本土的董事會成員都不太贊成四處開戰，科恩還是在回信抵達巴達維亞之前就派出了艦隊。恰逢英國東印度公司的船隊，正在波斯灣幫助薩法維王朝進攻葡萄牙的荷姆茲島要塞。他也希望抓住時機，將馬六甲-長崎航線截斷。甚至在可能的情況下，繼續尋找其他可以替代澳門的地方。
幾乎同時對葡萄牙和西班牙開戰的科恩 為了完成對澳門的迅速占領，科恩為艦隊的司令官雷傑森準備了8艘戰船，其中不乏500噸以上的大型蓋倫帆船。為了提供艦隊的戰鬥力，很多崗位上的水手也用本土來的荷蘭人替代了原先僱傭的馬來人。他們在這年的6月，抵達了占城王國所屬的金蘭灣補充淡水。兩艘在附近巡弋的東印度公司戰船，也一同加入進來。甚至還有1艘泰國人駕駛的中國式帆船和船上的28名日本浪人一起，要求加入對澳門的遠征。
活躍在東南亞的日本浪人 經常為各方勢力打工 6月21日，荷蘭遠征艦隊抵達澳門附近水域。2艘原本參加封鎖西屬馬尼拉港的戰船與2艘同行英國武裝商船，在接到訊息後也飛快趕來。雖然荷蘭人不願意同英國人分享戰利品，惹得英國人拂袖而去。但艦隊還是湊齊了13艘大小戰船與1300名兵士。
荷蘭人的蓋倫戰船與小型快艇 葡萄牙人的武德
面對東印度公司的大兵壓境，澳門城裡的葡萄牙守衛顯得不值一提。在前一個世紀，他們雖然已經獲得了在當地的留居權與自治權，卻處處受到明朝地方官的限制。因而，澳門在早期既沒有城牆和炮台，也沒有常駐的守備部隊，甚至連正式的總督都沒有。頭面接洽人物，僅僅是定期到訪的船長代表。其身份與職責，類似於後來清朝十三行眼裡的大班。
早期的澳門 沒有任何防禦設施 結果，荷蘭劫掠船從1601年開始定期造訪。他們不僅在四處襲擊葡萄牙船隻，也不斷進攻澳門。在廣東和福建沿海航行時，他們也將明朝視為南洋群島的小部落，作風粗暴而不講禮節。明朝地方官這才默認了澳門當局構築自己的防禦工事。葡萄牙人也從日本招募了100名火槍手來當地擔任守備隊。後來因為明朝官方的反對，日本僱傭兵被全部遣散，換上了葡萄牙和黑人士兵。
荷蘭人的威脅 促使葡萄牙人建設了澳門城防設施 1622年的戰役爆發時，部分澳門居民正在廣州採購貨物。有少量守軍還被派去北方，支援明朝對抗滿清軍隊的戰爭。他們走時也帶走了不少火炮，嚴重削弱了城市的防禦能力。因此，當首領卡瓦略清點可用之兵時，發現除剩下的50個火槍手外，全城只剩下百名能夠使用武器的人。其中大部分是葡萄牙人和殖民地婦女生下的混血兒。這些人將防禦建立不久的數個炮台，使用前不久從馬尼拉運來的增援火炮。另一批可用的人力資源，就是為士兵們服務的黑奴。
澳門守軍曾經使用過的火炮 6月23日，荷蘭艦隊已經制定完他們的作戰計畫。他們將從南面實施海上佯攻，再將數百人的登入部隊派往東面的海灘登入。因為那裡沒有城牆與工事掩護，所以非常適合人數更多的進攻者展開隊形。
正在炮擊澳門的荷蘭戰艦 於是，3艘大船在當天開始首輪炮擊，並朝著澳門島南部的聖佛朗西斯炮台猛攻。由於只是測試對手實力和備戰程度，這天下午的戰鬥並沒有什麼成果。荷蘭人也放心大膽的在第二天開戰進一步行動。他們甚至朝著炮台守軍喊話，號稱要將澳門的全部成年男子處死，並同城內的婦女同胞們切磋一番。
荷蘭人的登入部隊從側翼迂迴登入 24日早上，荷蘭戰艦繼續朝著炮台進發。他們期望利用側舷的密集火力，壓制守軍的炮火。葡萄牙守軍在這時候開始還以猛烈的炮擊，將打頭陣的加利亞號戰艦重創。雖然此船沒有立刻開始傾覆，也只能拖著重傷之軀向後方撤退。但葡萄牙人沒有時間來慶祝這個小勝，新的警報就從東面的海灘傳來。荷蘭陸戰隊已經開始登入！
葡萄牙的東方駐軍由本國人和大量土著組成 800名東印度公司的陸戰隊員與日本僱傭兵一起，分乘32艘小艇，由5艘駁船拖拽和掩護登入。為了迷惑數量不足的守軍，荷蘭人甚至朝著空中發射打濕的火藥，以便在戰場上製造煙幕效果。卡瓦略率領帶領一支勉強過百人的葡萄牙與混血兒部隊，趕在對手登入前就構築了簡單的壕溝工事。在看不清目標的情況下，守軍只能朝著煙幕亂射一通。結果，不僅打死了40名荷蘭人，也擊傷了艦隊司令雷傑森。但更多人還是衝出煙幕，將守軍從工事中趕走。
一名17世紀前期的荷蘭火槍手 隨後，荷蘭人留下200名士兵守衛灘頭陣地，其餘人整隊向城區方向進發。卡瓦略的小分隊邊打邊撤，依然無法拖住進攻者的步伐。後者的排槍射擊，在威力和氣勢上都勝過了自由射擊的葡萄牙散兵。但守軍也以此消耗了荷蘭人的不少彈藥。
當代依然位於澳門島中心位置的大炮台 很快，當遠征隊接近澳門的內陸城牆時，遭到了新一輪火炮射擊。這些炮火全部來自澳門防禦體系的中樞——大炮台。這座炮台專門建立在島嶼的中心位置，用於應付任何突破海岸防禦的敵人。尤其是那些從東面登入的偷襲者。荷蘭登入部隊無疑受到了這輪火炮射擊的嚴重威脅，不得不稍稍後撤。他們當即決定，利用所剩不多的彈藥去進攻邊上的制高點--東望山炮台。如果得手，那么荷蘭人可以用那裡的大炮，壓制地勢較低的大炮台，並覆蓋幾乎整個城區的範圍。
葡萄牙的小規模守軍主要也是火槍手 然而，他們在上山的過程中，又遭到了30名澳門市民和黑人奴隸的阻擊。由於不熟悉地形，荷蘭人吃不準面對的守軍數量，只能選擇繞道從另一側的高地前進。不少人提議，他們應該撤退到灘頭或船上，以便第二天繼續強攻。但澳門的守軍和市民，再也沒有給他們這個機會。
荷蘭軍敗退
由於已經明確了敵軍主攻方向，卡瓦略派人將分散在其他的守軍都集中起來，並向荷蘭人發起了猛烈反撲。因為人數差距懸殊，他還動員了城裡幾乎所有人來參與戰鬥。除了士兵和他們的黑人奴隸，普通市民和耶穌會的傳教士都一同加入進來。所有人高喊“聖地亞哥”的口號，朝著荷蘭人的佇列衝去。除了火槍和佩劍，不少人僅以防身用的冷兵器上陣。
在卡瓦略的號召下 澳門的大部分人都參與了反擊戰 
葡萄牙人一直為士兵配備黑奴 很少習慣打硬仗的荷蘭人，在面對這樣的景象後驚恐不已。匆匆放槍後，大隊的人開始朝著東面的海灘撤退。臨時擔任指揮官的漢斯上尉，本想督促士兵不要輕易潰退，結果被迎面衝來的東非黑奴擊倒。更讓荷蘭人感到害怕的是，這些使用戟和劍盾作戰的黑人，本身就被訓練來擔任火槍手人盾牌的炮灰。他們不僅敢打敢拼，還將全部抓獲的荷蘭人都當場斬首。其中還有婦女，以高超的用戟技術，讓對方感嘆不已。
荷蘭士兵 士氣全面崩潰的進攻者，在逃到海灘後發現那裡的友軍也已經提前開溜。他們只能爭先恐後的擠上登入小船，忍受著葡萄牙追兵的射擊，狼狽逃竄。一些人還因此在回到艦隊前落水身亡。所幸有不少黑奴士兵停下來搶劫荷蘭陣亡者的屍體，否則可能有更多東印度公司的精銳會葬身澳門海灘。
6月25日，荷蘭艦隊司令雷傑森宣布與澳門方面停戰。他的艦隊已經因為澳門而損失了300人的寶貴兵力，另有100多人負傷。艦隊中還多出了1艘船被重創，很難不影響之後的整體行動。澳門之戰也就成為了東印度公司趕赴亞洲以來，遭遇的最大規模挫敗。
守軍卻拒絕進行任何談判，更不準備將屍體和俘虜交還給對方。他們在為期兩天的戰鬥中，總計才戰死6人，負傷20多人（很可能沒有計算市民的損失）。還有很多黑奴因為作戰勇敢而被主人釋放為自由人。
荷蘭人留在珠江的戰艦 在第二年被消滅 因此，荷蘭艦隊只能灰溜溜地離開澳門水域。臨走前，他們還留下1艘戰艦把守珠江口。雷傑森希望以此堵住葡萄牙人同廣州的正常貿易，並爭取同廣東的地方官建立正式聯繫。
但這個計畫也是徒勞的。葡萄牙人儘管船隻匱乏，還是在第二年搜羅了幾艘中國式帆船，組成了一支臨時小艦隊。儘管後來的史料記載不明，但這艘留下的荷蘭船應該是在珠江口的外伶仃島停泊時被突襲幹掉了。
荷蘭人繪製的台灣與澎湖地圖 至於東印度公司的主力艦隊，則抵達了福建沿海。他們一路上以武力威嚇明朝地方官，並幾乎進行了無差別的海上掃蕩。最後抵達了出發前的備選落腳點——澎湖。但他們在澎湖建立基地的嘗試，在明朝將領南居益等人的打擊下，最終還是以失敗告終。
