成份
本品主要成分及其化學名稱為：瑞替普酶（rPA）
分子量：39，751.5D
說明：rPA是非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，含有絞鏈區2（Kringle2）及人組織型纖溶酶原激活物的酶結合點，含有天然組織型纖溶酶原激活物527個胺基酸中的355個（胺基酸1-3和176-527）。這種蛋白是從大腸桿菌中無活性的包涵體得到的，在體外摺疊後（空間結構改變）轉變為活性形式。
溶液的pH=7.0-7.4
性狀
本品為白色或類白色凍乾粉劑。
適應症
適用於成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞後的心室功能。本藥應在症狀發生後12小時內，儘可能早期使用。發病後6小時內比發病後7-12小時之間使用，治療效果更好。
規格
5.0MU/支
用法用量
rPA只能靜脈使用。
rPA應該10MU+1OMU分兩次靜脈注射，每次取本品10MU溶於10ml注射用水中，緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時應該使用單獨的靜脈通路，不能與其它藥物混合後給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。沒有多於兩次給藥的重複用藥的經驗。儘管沒有足夠的資料表明，在用藥中或用藥後合併使用抗凝或抗血小板藥是否有利，但99%的病人在溶栓治療期間同時使用肝素，用藥期間或用肝素後，可合併使用阿斯匹林。
關於不合併使用肝素或阿斯匹林對於rPA的安全性及效果的影響的研究還未進行。
當配製溶液時，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一靜脈通路給藥，如需共用一條靜脈通路先後注射時，使用二種藥之間，應該用生理鹽水或5%葡萄糖溶液沖洗管道。
不良反應
出血：最常見的不良反套用是出血，與溶栓治療有關的出血可分為2個主要類型：
1．內臟出血：包括顱內、腹膜後或消化道、泌尿道、呼吸道。
2．淺表或體表出血：主要有穿刺或破損部位(如靜脈切開插管部位、動脈穿刺部位、新近外科手術部位)。
根據國外臨床研究結果報導，在INJECT臨床試驗中接受瑞替普酶的住院病人顱內出血的發生率為0.8%，與其他溶栓藥一樣，顱內出血的風險隨年齡的增大和血壓的升高而增加。除顱內出血外，其它各種類型的出血的總的發生率約為21.1%。
各次試驗中，出血的範圍不同，並與動脈導管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關。
一旦關鍵部位發生嚴重出血(顱內、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜注rPA還未進行，應立即停用。發生中風(包括顱內出血)和其它嚴重出血事件的病人有可能導致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由於注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細觀察潛在出血部位(動脈穿刺、導管插入等)。
過敏反應：
在INJECT試驗中，接受rPA治療的3例病人，出現嚴重過敏反應，其中一例出現呼吸困難和低血壓：在早期臨床試驗的3856例病人中，無過敏反應發生：GUSTOⅢ的先期結果表明，在10000例接受rPA治療的病人中，有3例發生過敏反應。
其它不良反應：
心肌梗塞病人在使用rPA治療時也會出現許多心肌梗塞本身也具有的其它症狀。無法分清是否由rPA引起。這些事件包括：心源性休克、心律失常、(竇性心動過緩、室上性心動過速、加速性室性心律、早期復極綜合症、期前收縮、室性心動過速、心室纖顫、房室傳導阻滯)、肺水腫、心衰、心臟停搏、再發性心絞痛、再梗塞、心臟穿孔、二尖瓣返流、心包滲出、心包炎、急性心臟填塞、靜脈血栓形成及栓塞和電機械分離。有些併發症十分兇險，可以導致死亡，其它不良反應也有報導，如噁心、嘔吐、發熱及低血壓。
禁忌
以下患者禁用：
1．活動性內出血
2．出血性腦卒中病史及6個月內的缺血性腦卒中
3．新近(2個月內)顱腦或脊柱的手術及外傷史
4．顱內腫瘤、動靜脈畸型或動脈瘤
5．己知的出血體質
6．嚴重的未控制的高血壓
注意事項
由於纖維蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治療期間，必須仔細觀察所有潛在出血點(包括導管插入部位、穿刺點、切開點及肌注部位)，如有大血管不可壓迫的穿刺應儘量避免(如頸靜脈或鎖骨下靜脈)。
在用藥期間，如果必須進行動脈穿刺，最好採用上肢末端的血管、容易壓迫止血，穿刺後，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包紮，反覆觀察有無滲血。
用藥期間，病人的肌肉注射和非必須的搬動應儘量避免。
靜脈穿刺在必須進行時，操作應特別仔細。
一旦發生嚴重出血(局部無法加壓止血)，必須立即停用肝素、抗凝藥及抗栓治療：另外，如果出血發生在第一次靜注後，第二次靜注應該停用。
需用該藥治療的所有病人，用藥前應仔細權衡治療效果與潛在的危險性。在下列情況，用藥的危險性可能增加，應該慎用：
1．最近(10天內)大的外科手術：冠脈搭橋、產科分娩、器官移植、組織活檢及不可壓迫血管的穿刺。
2．腦血管疾病
3．新近的消化道或泌尿道出血(10天內)
4．新近的外傷(10天內)
5．高血壓：收縮壓BP≥180mmHg及/或舒張壓≥110mmHg
6．高度懷疑存在左心栓子(二尖瓣狹窄伴心房纖顫)
7．急性心包炎
8．亞急性細菌性心內膜炎
9．止血功能障礙，包括繼發於嚴重肝腎疾病的凝血功能障礙
10．嚴重的肝腎功能衰竭
11．妊娠
12．糖尿病引起的出血性視網膜病變或其它出血性眼病
13．敗血症性栓塞性靜脈炎，或在嚴重感染部位存在動靜脈癬
14．高齡(]70歲)
15．病人長期使用口服抗凝劑(華法林等)
16．其它：如潛在的難以止血的出血部位，或可能明顯增加出血機會的各種情況
膽固醇栓塞形成：
用溶栓治療的病人罕有膽固醇栓塞的報導，確切的發生率不清楚。最嚴重的情況可以是致死的。也可發生於侵入性檢查及治療過程中(心臟導管插入術、造影、血管外科等)，和/或抗凝治療。膽固醇栓塞可能的臨床表現為：網狀(青)斑塊、“紫色趾”綜合症、高血壓、急性腎功衰竭、壞疽性指(趾)、心肌梗塞、胰腺炎、腦梗塞、脊髓梗塞、腎動脈栓塞、腸動脈栓塞和橫紋肌溶解。
心律失常：
溶栓治療可能引起再灌注性心律失常，這種心律失常(如竇性心動過緩、室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速)與心肌梗塞本身並發的心律失常無任何不同，應該採用常規的抗心律失常藥治療，建議在給藥時合併使用抗心動過緩和/或室性心律紊亂的藥物。
孕婦及哺乳期婦女用藥
當給予人用劑量3倍rPA時對白兔有致流產作用(0 .86MU/叻)。重複試驗表明，在給予人用劑量15倍(4 .31 MUIkg )時，家兔的胎兒未發生異常。但是，給予妊娠家兔rPA可引起生殖道出血，導致中孕流產。對於妊娠婦女，沒有充分的良好對照的研究。最常見的溶栓治療的併發症是出血，在某些病人，包括妊娠可以增加出血的危險性，故在妊娠期間，rPA必須在權衡效果及可能引起的流產後慎用。
不能確定rPA是否與人乳一同分泌。因為許多藥物可由人乳分泌，故rPA用於哺乳期時有可能隨乳汁分泌，因此，在哺乳期婦女使用本品應極為慎重。
兒童用藥
尚無rPA在兒童使用時的安全性及療效的研究資料。
老年用藥
在病人≥70歲時，尤其是收縮壓≥160mm喲時，使用rPA應特別注意。
藥物相互作用
沒有研究rPA與其它心臟活性藥物的相互作用。在rPA治療前及治療後使用肝素、維生素K拮抗劑及抗血小板藥(阿斯匹林，潘生丁等)可能增加出血的危險。
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藥物過量
沒有rPA過量的經驗。使用rPA時纖維蛋白原水平降低，可以預先監測纖維蛋白原的水平。纖維蛋白原及其它凝血成分的減少增加了出血的危險。如有嚴重出血發生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓藥，必要時輸入新鮮全血或血漿，及抗纖溶藥物。對抗肝素的作用可使用魚精蛋白。
藥理毒理
藥理作用
本品可以使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纖維蛋白，發揮溶栓作用。
毒理研究
生殖毒性：家兔給予人用劑量3倍(0.86MU/kg)時，rPA有致流產作用；大鼠劑量達人用劑量15倍(4 .3IMU/kg)時，對胎兒未見引起異常；但妊娠家兔給予rPA可引起生殖道出血而致妊娠中期流產。
遺傳毒性：多項染色體畸變、基因突變、微核試驗試驗結果均為陰性。
藥代動力學
有5項關於rPA的藥代動力學特點的試驗。包括3項健康志願者的試驗，和2項急性心肌梗塞病人的試驗。
健康志願者：在這些研究中，rPA的劑量範圍在0.1125MU-6MU，當劑量增加時，rPA的血漿活性濃度增加，並呈單指數方式下降；其半衰期為11-16min；較Alteplase長4-7倍。AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關。
在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數方式，較其活性的減低需更長的時間。其抗原性的半衰期為0.94-2.7h。這一結果是可以推測到的，因為抗原測定的是總的rPA而不是有活性的rPA。在健康受試者，rPA的藥代動力學在不同種族改變似乎不大，其中一項試驗表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動力學參數無明顯不同。急性心肌梗塞病人：在兩項臨床研究中，測定rPA的藥代動力學。將急性心肌梗塞病人隨機分組。在第一項試驗中，以三種方式分別給藥：1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，iv， 2) 10MU+10MU，間隔30分鐘， iv， 3) 15MU iv。在給予rPA 10MU後，測1)、2)組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度；另外，在給予第二次靜注後，測定血漿濃度增加的平均值。在給予全部劑蛋15MU後(10+5MU及15MU)，測得AUC分別為684及719MU)。在健康志願者，發現這些藥代動力學數據的個體差異不大，且具有合理的線性關係，病人的rPA的活性呈雙指數下降，平均終末半衰期為1 .63-4.15h；與前述健康志願者的活性呈單指數下降不同，這一差別可能是由於病人用藥劑蛋高的結果。在一長期的血漿濃度以及由於肝臟或腎臟功能損傷時，可導致排泄減少。
在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t)0.22-0.27hrs (12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當於總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。在健康志願者，儘管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續時間更長，在第二項研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動力學參數在15MU組與第一項試驗結果相同，且血漿濃度Cmax和AUC在10MU組與15MU組相同，排泄半衰期(≈0.20h≈12min)與第一項試驗中觀察到的一致。
健康志願者和病人的比較：儘管給予病人的劑童為健康志願者的3倍，但觀察到AUC及Cmax與劑蛋間有一樣的相關性。總之，rPA的藥代動力學似乎與受試者的疾病情況無關。
貯藏
置室溫或冰櫃(2-8℃)密封保存，切勿冷凍，避光保存。
包裝
每盒內有非真空小瓶一個。
有效期
24個月
批准文號
國藥準字S20030095
生產企業
愛德藥業(北京)有限公司
