基本規則
遊戲以每個章節回合制的形式進行。每章節的第一回合結束後,雙方將互換陣營進行第二回合。
分數計算規則:每回合根據四名生還者堅持的路程百分比與路程長度計算基本路程分,與按進入安全室的生還者數量計算的額外分(每人25分)的和即為此章節中本方得分。若雙方章節分相等,則兩回合中感染者造成最多傷害者再額外加25分。藥抗算分規則:基本路程分與標準對抗計算方法一致;額外分計算方法改為根據實血(即不會隨時間而減少的血量部分)的多少及路程長度計算平均額外分,再乘進入安全室的生還者數量(不同藥抗外掛程式有不同的算分方法,具體請參照外掛程式說明)。章節分相等一般不另額外加分。
一個章節完成後總分領先的團隊下章節將先行扮演生還者。
細節規則
生還者規則
大多數規則與戰役模式相比不變。生還者打開安全門離開安全室(對抗模式中打開後無法關閉),前往下一個安全室,一路上將與數不勝數的被感染者作戰。當四人到達安全室或全部倒地/死亡時回合結束,進行算分。值得一提的是,遊戲其中取消了營救能力(生還者死亡後從某些特定的小屋中以滿血量的一半復活),僅能使用電擊器復活。使用推打連續三次後每擊打一次會出現0.5-2秒緩衝時間,歇息幾秒後方能恢復。新一回合開始時不繼承上一回合的裝備,血量也會全部恢復至滿。
在藥抗中,遊戲規則變化較大:全章取消急救包,電擊器(安全室里也沒有包,會在離開安全區域的同時每人得到一瓶藥),取而代之的是更少的止痛藥和腎上腺素注射器。二三級武器也是禁用的,能使用的武器僅有一級的兩種單發霰彈槍,烏茲或消音衝鋒鎗。(2014年之前的藥抗伺服器允許四人中的一人持有狙擊槍,現已被取消),近戰武器最多三人持有,馬格南最多兩人。
被感染者規則
玩家將隨機扮演Boomer,Hunter,Smoker,Jockey,Spitter,Charger中的任一種特殊感染者(Tank極特殊,Witch因為能力過於強大而禁用)遊戲剛開始是被感染者會以靈魂狀態出現至生還者身邊(即重生模式),行進時擁有高速度,無攻擊能力,玩家視野為藍色,可自由出入各種門(包括安全門),生還者不可見。但進入某些秒殺點時仍會死亡(如教區第五關橋下,沼澤激戰第一關鱷魚池)。生還者離開安全區域後玩家就可以實體重回世界(即重生)。行進速度變為與自身被感染者相同,視野變為橙色。值得注意的是,被感染者重回世界有兩點限制:1.不能於生還者視野範圍內重生。2.與生還者距離不能太近。玩家死亡4~25秒後將再次進入重生模式(時間因人數而異)。地圖中出現的帶有黃色腳印痕跡的地點僅允許被感染者攀爬(與攀爬梯子方式相同)。從高處落下不會損失血量。普遍怕火,處於灼燒狀態時會持續減少生命值(Hunter在灼燒狀態下失去踢牆跳能力;Tank在灼燒狀態下控制權不會減少)。一般同一遊戲中不會同時出現兩名相同種類被感染者(感染者方有AI玩家時除外)。被感染者不僅可看見隊友的輪廓,也可看見生還者輪廓(指穿牆看見)。生還者處於不同狀態時輪廓顏色不同。正常為綠色,血量(這裡的血量是指實血與虛血的總和。虛血會隨時間而減少)為39~25時為黃色,24~2為橙色,1hp或倒地時為紅色(生還者血量低於40時移動速度會減慢);生還者有虛血時輪廓會閃爍;生還者被Boomer膽汁覆蓋時輪廓為紫色。輪廓顏色顯示生還者狀態,方便感染者方玩家做出判斷並隨時修改戰術。
作為允許玩家操縱的Boss級特殊感染者Tank,規則會進行幾條改動。Tank每回合至多一隻,每章節最後一關(救援關)除外。其他被感染者可以以重生模式自由選擇重生地點,但Tank在出現前會告知操縱者(隨機,但是對生還者造成更多傷害的感染者玩家,將更有機會拿到Tank)及其他感染者玩家,然後在生還者路程前方的一段距離自動重生。與其他的特殊感染者不同,Tank有控制權的設定。Tank的視野內若沒有生還者,其控制權就會一直減少。在減置零之前對生還者造成傷害會讓控制權恢復至滿。若控制權減至零,Tank會交給隨機的第二位感染者玩家控制。若控制權第二次減少置零,Tank會移交AI控制。在藥抗中,Tank第一次控制權為空時操縱者不會交出控制權,因而玩家擁有兩次控制權。兩次控制權皆丟失時Tank同樣會移交AI控制,但大多藥抗外掛程式中AITank會被處死,這要求控制者要保護好控制權。不過,Tank的第一位操縱者可以在Tank重生後的幾秒內選擇將Tank的控制權讓給其他玩家(救援關中的某些Tank除外)。
每過固定的一段時間(1~4分鐘)AI Director 會製造一次屍潮,喪屍數量為10~30(當前回合中有Tank存活時除外)。此時範圍30米以內的被感染者會蜂擁而至。如果該範圍內喪屍數量不足,會從附近的“屍潮刷新點”出現。如一些生還者不能進入的房間及牆後。這些“點”的數量和位置是固定的。