成份
主要成份：氫溴酸加蘭他敏。
化學名稱：11—甲基—3—甲氧基—4α，5，9，10，11，12—六氫—6H—苯並呋喃[3α，3，2—ef][2]—苯並氮雜卓—6—醇氫溴酸鹽。
化學結構式：
氫溴酸加蘭他敏片分子式：CHNO·HBr
分子量：368.27
性狀
本品為類白色圓形薄膜包衣片(4mg)、粉紅色圓形薄膜包衣片(8mg)，除去薄膜衣後均顯白色。
適應症
氫溴酸加蘭他敏片用於治療輕度到中度阿爾茨海默型痴呆症狀。
規格
4mg，8mg（按加蘭他敏計）。
用法用量
用藥說明
口服，一日2次，建議與早餐及晚餐同服。
起始劑量：
推薦劑量為一次4mg，一日2次，服用4周。治療過程中保證足夠液體攝入。
維持劑量：
初始維持劑量為一次8mg，一日2次，此劑量下，患者至少維持4周。
醫師在對患者臨床療效及耐受性進行綜合評價後，可以將劑量提高到臨床最高推薦劑量，一次12mg，一日2次。
服用本品請參照以上推薦方案或遵醫囑。特殊人群用藥注意事項參見說明書相關部分。本品無撤藥反應。
特殊人群劑量
肝腎功能損害患者用藥
中度和重度肝腎功能損害患者可能造成加蘭他敏的血藥濃度升高。
有中度肝功能損害患者在服藥的第一個星期應從一次4mg，一日1次開始，最好在早晨服藥。然後加到一次4mg，一日2次，至少保持4周。這些患者，加蘭他敏的維持劑量不應超過一次8mg，一日2次。
不建議嚴重肝功能損害的患者使用加蘭他敏。
肌酐清除率高於9ml/min的腎功能損害患者無需進行劑量調整。
而肌酐清除率低於9ml/min的嚴重腎功能損害患者因為缺乏研究數據，所以不建議使用加蘭他敏。
不良反應
雙盲數據——報告發生率大於等於1%的藥物不良反應
對參見了7項安慰劑對照，雙盲臨床試驗的輕度到中重度阿爾茨海默型痴呆的4457名患者進行了本品安全性評價。所有數據信息如下。
本品治療患者中發生率大於等於1%的報告藥物不良反應（ADRs）見表1。
氫溴酸加蘭他敏片開放標籤數據——發生率大於等於1%的藥物不良反應
對參加了5項開放標籤臨床試驗的阿爾茨海默型輕度到中重度阿爾茨海默型痴呆的1454名患者進行了本品安全性評價。所有數據信息如下。
在這些試驗中，本品治療患者中發生率大於等於1%的藥物不良反應（包括跌倒，在開放標籤試驗中發生率為6.5%）並且沒有出現在表1中的。
雙盲和開放標籤數據——發生率小於1%的藥物不良反應
在雙盲和開放標籤臨床試驗數據集中，本品治療患者中發生率小於1%的藥物不良反應列於見表2中。
氫溴酸加蘭他敏片
氫溴酸加蘭他敏片
氫溴酸加蘭他敏片【注釋：下面兩個表格所列的個人事件相同。這兩個表格的不同之處是用於評價每個事件發生頻率的信息來源，表3是自發報告的發生率，表4是流行病學或臨床試驗的精確發生率。當從公司核心說明書收集當地標籤，要根據當地法規要求或指導原則，這兩個表格只有一個作為上市後的數據。在表3中，列出的是基於自發報告發生率按頻率分類的藥物不良反應。在表4中，列出的是基於臨床試驗發生率按頻率分類的藥物不良反應。】
禁忌
對本品中活性成份氫溴酸加蘭他敏及輔料過敏的患者禁用。
注意事項
本品用於治療輕度到中重度阿爾茨海默型痴呆。沒有顯示出加蘭他敏有治療其他類型的痴呆或其他類型的記憶缺陷症狀的療效。
阿爾茨海默病患者本身體重會降低。使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑類藥物，包括加蘭他敏，患者會伴隨體重減少。因此在治療過程中，應監測患者的體重情況。
與其它擬膽鹼能藥物一樣，有以下病症的患者服用加蘭他敏需慎重：
心血管系統:
擬膽鹼能藥物共性的藥理作用，即可能對心率產生迷走神經興奮作用(如心動過緩)。因此患有病竇綜合徵、其它室上性心臟傳導阻滯或合併使用地高辛及β－阻滯劑等能夠明顯導致心率減緩的藥物的患者，在服用加蘭他敏時應特別慎重。在臨床研究中發現，使用加蘭他敏的患者出現過暈厥，罕見有嚴重的心動過緩。
胃腸道系統：
消化性潰瘍高危患者(如：有潰瘍病史或有此病易患因素的患者，及正在服用非甾體抗炎藥的患者)在服藥期間，應密切注意症狀。然而，臨床研究表明，與安慰劑相比，使用加蘭他敏並不增加患者罹患消化性潰瘍或消化道出血的機率。胃腸道梗阻或胃腸道術後恢復期的患者，建議不要使用加蘭他敏。
神經系統：
擬膽鹼能藥物有可能會引起癲癇發作。然而，對於阿爾茨海默病患者而言，這種發作也可能是疾病本身的一個臨床症狀。
呼吸系統：
考慮到擬膽鹼能藥物的藥理作用，對於有嚴重哮喘或阻塞性肺病的患者，處方擬膽鹼能藥物應謹慎。
泌尿系統：
建議尿路阻塞或膀胱術後恢復期的患者不要使用加蘭他敏。
在輕度認知缺陷（MCI）患者中的安全性
本品不適用於治療輕度MCI的患者，相當於他們的年齡和教育程度，他們的記憶缺陷要比預期的嚴重，但並不滿足阿爾茨海默病的標準。
第二，在MCI患者中進行的2年對照試驗並不滿足主要藥效學結果。即使兩個治療組的死亡率低，加蘭他敏組最初記錄的患者死亡數要比安慰劑組多，但治療組間的嚴重不良事件發生率是相等的。在老年人群中由各種原因引起的死亡沒有異常。收集回來的主要人群數據，包括那些在隨機雙盲期之前退出試驗的患者，沒有證據表明加蘭他敏會增加死亡的風險。在死亡之前退出試驗的患者想安慰劑組中要多於加蘭他敏組，這可能是最初記錄的死亡率不同的原因。
MCI研究的結果和阿爾茨海默病研究結果有一定差異。在所有阿爾茨海默病研究（n=4614）中，安慰劑組的死亡率要高於加蘭他敏組。
對駕駛及機械操作能力的影響：
患有阿爾茨海默病會導致患者駕駛能力逐漸喪失或操作機械能力的減弱。同其它擬膽鹼能藥物一樣，加蘭他敏可能引起頭暈、嗜睡，會影響患者駕駛及操作機械的能力，特別是在服藥的第一個星期內。
請置於兒童不易拿到處。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期：
在孕大鼠給藥劑量至16mg/Kg(相當於人體治療劑量的25倍)以及孕家兔給藥至40mg/Kg(相當於人體治療劑量的63倍)進行的生殖毒性試驗中，未發現潛在致畸作用。在16mg/Kg劑量下大鼠骨骼異常的發生率有所增加，但是不具統計學意義。
尚無孕婦服用加蘭他敏的數據。因此孕婦服用加蘭他敏應權衡利弊。
哺乳期：
尚不明確加蘭他敏是否從母乳排出，對哺乳期婦女尚無研究數據。因此，服用本品的婦女不應哺乳。
兒童用藥
尚無兒童使用加蘭他敏的數據，因此不建議兒童使用加蘭他敏。
老年用藥
尚未進行老年用藥的相關研究，但從阿爾茨海默病患者臨床數據顯示，加蘭他敏血藥濃度在老年患者中比健康年輕患者高30%-40%。
藥物相互作用
藥效學相互作用：
考慮到加蘭他敏的作用機理，它不應該與其它擬膽鹼能藥物同服。加蘭他敏能夠拮抗抗膽鹼能藥物。擬膽鹼能藥物與能夠顯著減緩心率的藥物(如地高辛及β－阻滯劑)可能會產生藥效學方面的相互作用。
作為一種擬膽鹼能藥物，加蘭他敏能夠加強麻醉過程中琥珀醯膽鹼類藥物的肌松作用。
藥代動力學相互作用：
加蘭他敏體內清除包括多種代謝途徑並經腎臟排泄。體外加蘭他敏研究表明，CYP3A4和CYP2D6是參與加蘭他敏代謝的主要酶。
抑制胃酸分泌不會影響加蘭他敏的吸收。
其它藥物對加蘭他敏代謝的影響：
CYP3A4或CYP2D6酶的強抑制劑能夠增加加蘭他敏的AUC。多劑量給藥藥代動力學研究證明，加蘭他敏在與酮康唑及帕羅西汀同服時AUC分別增加了30%和40%。而另外一個CYP3A4酶抑制劑紅黴素僅使加蘭他敏的AUC增加了10%。阿爾茨海默病患者人群藥代動力學分析顯示，與CYP2D6酶抑制劑(阿米替林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及奎尼丁)同服，加蘭他敏的清除率減少了約25%－33%。
因此，在使用加蘭他敏治療初期，與CYP2D6或CYP3A4酶的強抑制劑同服時，患者膽鹼能副作用發生率會升高，主要是噁心及嘔吐。這種情況下，醫生應根據患者的耐受性考慮調低加蘭他敏維持劑量。
美金剛，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體結抗劑，10mg/日給藥2日，然後一次10mg，一日2次，給藥12日，對加蘭他敏16mg/日的穩態藥代動力學無影響。
加蘭他敏對其它藥物代謝的影響：
加蘭他敏一次12mg，一日2次給藥，對華法令和地高辛的藥代動力學沒有影響，而且對華法令誘導的凝血酶原時間延長沒有影響。
體外研究表明，加蘭他敏對細胞色素P450主要同工酶的抑制作用很低。
藥物過量
症狀：
加蘭他敏主要的藥物過量症狀和體徵與其它擬膽鹼能抑制劑相似。主要涉及中樞神經系統、副交感神經系統及神經肌肉接頭。除肌肉無力或肌束震顫外，膽鹼能危象體徵可能部分或全部出現：嚴重噁心、嘔吐、胃腸道痙攣、流涎、流淚、排尿、排便、出汗、心動過緩、高血壓、虛脫及驚厥。肌無力並發氣管分泌物過多及支氣管痙攣可以導致致命的氣道不暢。
上市後報告過一個病例，在1天內服用了8片4mg片(共32mg)後出現以下症狀：心動過緩、QT間期延長、室性心動過速及尖端扭轉型室速並伴有暫時意識喪失。另有誤服32mg本品的兩個病例及40mg本品的一個病例，分別出現了以下症狀：噁心、嘔吐及口乾；噁心、嘔吐及胸骨下胸痛；嘔吐，誤服後經短期住院治療痊癒。另一位患者，在服藥時的前兩年內一直有幻覺症狀，誤將每日24mg本品的處方看作每日2次，每次24mg，服用本品達34天，導致需住院治療的幻覺症狀。還有一位患者，處方為每日16mg的口服液，結果誤服了160mg(40ml)，服藥1小時後，出現出汗、嘔吐、心動過緩及接近暈厥，該患者進行了住院治療，24小時後症狀緩解。
治療：
藥物過量時，應採取支持性療法。嚴重情況下，可以服用抗膽鹼能藥物如阿托品治療。建議靜脈給藥，初始劑量為靜注0.5－1.0mg，然後根據患者臨床反應調整劑量。
因為藥物過量的治療方法在不斷更新，因此發生藥物過量時應與有關專業機構聯繫以獲取最佳方法。
臨床試驗
臨床試驗結果表明加蘭他敏治療阿爾茨海默病的有效劑量為16，24及32mg/天。以上劑量中，從療效及耐受性兩個方面綜合評價顯示，16，24mg/天劑量具有最佳的利益風險比，可作為臨床推薦用藥劑量。在臨床試驗中採用以下四種專屬的量表來評價加蘭他敏的療效:ADAS-Cog評定量表(通過患者行為狀況測定患者認知功能)、CIBIC-plus評定量表(醫師通過對患者及照料者的臨床問診進行整體評價)、日常生活能力評定量表及神經精神科問卷(NPI，行為障礙評定量表)。
臨床研究中，以ADAS－Cog(見圖)及CIBIC-plus量表評定時，加蘭他敏組患者的療效顯著優於安慰劑組患者。患者服用加蘭他敏6個月後，其ADAS－cog評分較基線有顯著性改善，與未用加蘭他敏治療的患者相比，表現出顯著且穩定的認知功能改善。同時，加蘭他敏能夠顯著維持患者日常生活能力，如：穿衣、個人衛生、做飯等，採用的評定量表如下：痴呆殘疾評定量表(DAD)、阿爾茨海默病協作學習－日常生活能力問卷及照料者評定量表。NPI評分結果顯示：16和24mg/天治療組在整個治療期內患者的行為基本無變化，而安慰劑組患者出現行為障礙。
圖1：ADAS-Cog/11評分較基線改變的均值(±SE)－時間圖(GAL-USA-1及GAL-INT-1兩個試驗的薈萃分析)
氫溴酸加蘭他敏片圖2：ADAS-Cog/11評分較基線改變的均值(±SE)－時間圖(全部有數據的患者統計)(GAL-USA-10)
氫溴酸加蘭他敏片長期治療試驗(6個月雙盲試驗續以6個月開放治療期)表明患者在一年的治療期能夠維持認知功能及行為能力。
伴有腦血管病的阿爾茨海默病（AD+CVD）
在一項雙盲，安慰劑對照的研究中進行了加蘭他敏在伴有腦血管病的阿爾茨海默病患者中（AD+CVD）的有效性和安全性研究。有282個受試者符合AD+CVD的標準，占總研究人群的48%（共592人）。儘管臨床試驗沒有亞組的分析，但與安慰劑治療組的患者相比，加蘭他敏治療組的患者在主要結果上具有統計學顯著改善（認知：ADAS-cog/11[p<0.001]；全球臨床評估：CIBIC-plus[p<0.001]和日常生活活動的檢查（DAD[p=0.003]）。總體而言，加蘭他敏在AD+CVD患者中的安全性和耐受性與先前研究的加蘭他敏在阿爾茨海默症患者中觀察的結果相似。在患者中報告最頻繁的不良事件為噁心（加蘭他敏組中有19%，安慰劑組中有11%的患者）。在AD+CVD患者中發生率大於5%的，並且與安慰劑組相比加蘭他敏組更頻繁的不良事件有頭暈，嘔吐，腹痛，腹瀉，疲勞。“腦血管疾病”（如中風）的發病率明顯高於安慰劑組（安慰劑組，5/96[5%]；加蘭他敏組，2/186[1%]的患者）。
總之，加蘭他敏在AD+CVD患者中的安全性特徵與在阿爾茨海默病患者中觀察的一致。
輕度認知功能損害（MCI）
在MCI患者中進行的兩個2年對照試驗均沒有達到雙向主要療效結果。雖然死亡率較低（0.7%），但最初的記錄中隨機分在加蘭他敏組的患者（13/1026）比隨機分在安慰劑組（1/1022）患者的死亡人數多，而發生的嚴重不良事件在各治療組間相同（19%）。
從兩個治療組大量患者中（包括在完成雙盲期之前中斷給藥的患者（GAL-COG-3002））取得的數據顯示，確定102人死亡，其中56名在加蘭他敏組。46名在安慰劑組（相對危險性[95%CI為]=1.24[0.84，1.83]；p=0.274）。在24個月的意向分析集中記錄了有20名隨機分在安慰劑組患者死亡，而有34名隨機分在加蘭他敏組的患者死亡（相對危險性[95%CI]=1.70[1.00，2.90]；p=0.051。患者在試驗方案規定的停止雙盲研究用藥30天期間內死亡的，加蘭他敏組有14名，安慰劑組有3名，相對危險性[95%CI]=4.08[1.57，10.57]；p=0.004）。
安慰劑治療組比加蘭他敏治療組有更多的患者在死亡之前停止用藥，這可能是造成最初記錄死亡率差異的原因。安慰劑組中13名死亡的患者及加蘭他敏組中20名死亡的患者被認為與不良事件的發生直接有關，而受試者均暴露在雙盲研究藥物中（相對危險性[95%CI]=1.54（0.78，3.04）；p=0.218）。
老年患者的死亡是由各種原因引起的，也在預料之中。在安慰劑組和治療藥物組中大約有一半的死亡都是由血管類疾病引起的。目前還沒有證據顯示本品治療的患者隨著時間的推移會增加死亡的風險。這種情況在所有數據分析中觀察到的均是一致的。
MCI的研究結果與在阿爾茨海默症研究觀察到的存在差異。在阿爾茨海默病研究集中（n=4614），安慰劑組中的死亡率在數值高於加蘭他敏組。沒有證據顯示加蘭他敏在治療阿爾茨海默病時死亡率會上升，包括伴有腦血管疾病的阿爾茨海默型痴呆症。
藥理毒理
藥理作用
藥物類別：抗痴呆藥物；ATC編碼：N06DA04.
加蘭他敏是一個選擇性、競爭性及可逆性的乙醯膽鹼酯酶抑制劑。此外，加蘭他敏還可通過與菸鹼性受體變構位點結合而提高乙醯膽鹼的內在作用。通過以上作用機制增強了膽鹼能系統的活性，改善了阿爾茨海默患者的認知功能。
毒理研究
遺傳毒性
加蘭他敏Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
致癌性
對大鼠進行的24個月的致癌性試驗中，在10mg/kg/天(以mg/m為單位，為人體最大推薦服藥劑量的4倍；以AUC計算為人體的6倍)及30mg/kg/天(以mg/m為單位，為人體最大推薦服藥劑量的12倍；以AUC計算為人體的19倍)劑量組觀察到子宮內膜腺癌發生率輕微增加。雌性大鼠在2.5mg/kg/天(以mg/m為單位，與人體最大推薦服藥劑量相當；以AUC計算為人體的2倍)劑量下，雄性大鼠至最高劑量30mg/kg/天(以mg/m為單位，為人體最大推薦服藥劑量的12倍；以AUC計算為人體的12倍)沒有發現腫瘤方面的改變。
對轉基因小鼠(P53缺陷)進行了劑量最高至20mg/kg/天的6個月口服致癌性研究，對雄性及雌性小鼠進行了24個月口服致癌性研究，劑量最高至10mg/kg/天(以mg/m為單位，為人體最大推薦服藥劑量的2倍；以AUC計算與人體相當)，均未發現本品具有致癌性。
致突變性
本品進行了以下致突變毒性研究：體外組氨酸缺陷型鼠傷寒沙門菌或大腸埃希桿菌的回覆突變試驗、體外小鼠淋巴瘤測定、體內小鼠微核試驗或體外中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗。研究沒有發現本品具有致突變性。
生殖毒性
雌性大鼠交配前14天及雄性大鼠交配前60天給藥，劑量達16mg/kg/天(按mg/m推算，相當於人最大推薦劑量[MRHD]的7倍)，未見對生育力的影響。妊娠大鼠與家兔給藥劑量分別達16和40mg/kg(分別為人治療劑量的25倍和63倍)，未見致畸作用。大鼠在劑量為16mg/kg/天時可見骨骼異常發生率非顯著性增加。
藥代動力學
加蘭他敏是一個低清除率(血漿清除率約為300毫升/分鐘)、中等分布容積(平均VdSS為175升)的藥物，以雙指數方式下降，它的終末半衰期大約為7－8小時。
單次口服8mg加蘭他敏後吸收快速，1.2小時後達峰，峰值血藥濃度為43±13ng/ml，平均AUC為427±102ng·h/ml。絕對口服生物利用度高(88.5%)。與食物同服，加蘭他敏吸收速度減慢(峰值血藥濃度減少了25%)，但食物並不影響加蘭他敏的暴露量(AUC)。
重複口服給與加蘭他敏(一次12mg，一日兩次)後，加蘭他敏的平均谷濃度及峰濃度範圍為30－90ng/ml。加蘭他敏在一次4－16mg，一日兩次給藥時呈線性藥代動力學。
單劑量口服4mgH－加蘭他敏，7天后在尿液中回收了90－97%的放射活性，而在糞便中為2.2－6.3%。口服及靜注加蘭他敏，腎臟清除率約為65ml/分鐘，在24小時內，有18－22%的劑量以加蘭他敏原形從尿液中排出，占全部血漿清除量的20－25%。
主要的代謝途徑為N－氧化、N－去甲基化、O－去甲基化、葡萄苷酸化和差向立體異構作用。O－去甲基化作用在CYP2D6酶快代謝者中更重要。總放射活性通過尿及糞便的排泄速率在快代謝者和慢代謝者中非常相似。體外研究顯示，細胞色素P450 2D6及P450 3A4為參與加蘭他敏代謝最主要的酶。
在快代謝者和慢代謝者中，原形加蘭他敏及其葡萄苷酸化物占血漿中放射活性的大部分。在快代謝者血漿中，O－去甲基加蘭他敏的葡萄苷酸化物也是一個重要的代謝產物。
單次給藥，在快代謝者和慢代謝者的血漿中均未測到非結合型加蘭他敏的活性代謝物(去甲加蘭他敏、O－去甲基加蘭他敏和O－去甲基去甲加蘭他敏)。而去甲加蘭他敏在多次給藥的患者血漿中出現，但所出現的比例不到加蘭他敏含量的10%。
臨床試驗表明加蘭他敏在阿爾茨海默病患者中的血漿濃度比在年輕健康人中的血漿濃度高30－40%。
有輕度肝功能損害的阿爾茨海默病(Child-Pugh評分為5－6分)患者的藥代動力學參數與健康人相似，而中度肝功能損害的阿爾茨海默病患者(Child-Pugh評分為7－9分)的AUC及半衰期比健康人高約30%。
對腎臟損害程度不同的年輕受試者使用加蘭他敏進行了研究。加蘭他敏的血漿濃度隨肌酐清除率(CL)的下降而升高。中度(CLCR=52-104ml/分鐘)及重度(CL=9-51ml/分鐘)腎功能損害患者與年齡及體重相當的健康人(CL≥121ml/分鐘)比較，平均血漿藥物濃度分別增加了38%及67%。藥代動力學分析及模擬結果顯示，由於阿爾茨海默病患者加蘭他敏的清除率較低，如果腎功能損害的患者肌酐清除率≥9ml/分鐘，無需進行劑量調整。
血漿蛋白結合:加蘭他敏的血漿蛋白結合率低，為17.7±0.8%。在全血中，加蘭他敏主要分布在血細胞中(52.7%)和血漿的水分中(39.0%)，而與血漿蛋白結合的部分只占8.4%。全血加蘭他敏濃度與血漿加蘭他敏濃度的比值為1.17。
貯藏
15℃-30℃條件下避光貯存。
包裝
包裝材料：鋁/塑泡罩板。
包裝規格：2×14片/板/盒。
有效期
24個月。
執行標準
YBH15442006
