1549年(天文十八年),三好長慶和細川晴元的戰火點燃,久秀和長賴隨長慶轉戰各地,戰功頗著,地位也漸漸提高。1553年(天文二十二年),長賴的岳父內藤國貞所駐守的八木城被細川晴元給攻陷,國貞戰死,長賴收拾殘兵反攻,在一天之內奪回八木城。長賴的戰功讓主公長慶大為賞識,後來長賴繼承了內藤氏的八木城主與丹波守護之職,並對提攜久秀在三好家地位,幫助頗大。
1556年(弘治二年),長慶以久秀為攝津瀧山城的城主,三年後(1559年,永祿元年),久秀被封為大和信貴山城的城主,並被長慶指派擔任大和當地軍事的統帥。翌年,久秀成功的壓制了大和一代的反對勢力,並在信貴山城營造天守閣與在奈良建多聞城。
在久秀逐漸掌握三好家權力時,長慶卻苦於病痛,無法管理政事,久秀的地位益行提高。但在久秀掌權路上最大的阻礙,是主公長慶的嗣子義長,義長的英武有為使得久秀頗為忌憚。於是,久秀決定除去義長。1563(永祿六年),義長突然暴卒,相傳為久秀所毒殺。隔年,久秀又在長慶面前構陷長慶之弟冬康,使長慶殺冬康,冬康死後,長慶也因病而死,嗣子義繼年幼,由久秀和三好三人眾(三好長逸、三好政康、岩成友通)共管政事。
在長慶死後,原本對三好的專擅不滿的將軍義輝,動作亦日漸的積極,不但修整武備,且開徵新稅籌措軍費。將軍的舉動使得久秀與三好三人眾起了警覺,打算廢去義輝,立其堂弟義榮為將軍,聞訊的義榮也投其所好,不斷慫恿久秀等人廢去義輝。1565年(永祿八年)4月,義輝遷居新宅,大門的警備尚未布置完畢,這剛好讓久秀等人逮到機會,就在五月,久秀與其子久通及三好三人眾,率眾攻入義輝宅第,義輝率家臣力抗,但仍寡不敵眾慘遭殺害,年三十歲。在殺了義輝之後,久秀等人遂擁在阿波義榮進京,在1568年(永祿十一年)由正親町天皇任命為第十四任將軍。
久秀等人雖然殺了義輝,但義輝之弟、出家為僧的覺慶卻逃過了追殺,輾轉逃到尾張的織田信長處。深謀遠略的信長,見義昭(覺慶後還俗,稱義秋,後又改名義昭)奇貨可居,就擁立義昭,準備西進京都。但信長西進的事還在後頭,久秀卻先有了麻煩,先是久秀之弟長賴在丹波戰死,極度依賴長賴支持的久秀勢力開始動搖,另外久秀與三好三人眾也因權力的爭奪而起了內哄。三好長慶的繼承人義繼,因不堪大權落於三好三人眾之手,逃奔大和附久秀,久秀遂與義繼聯合與三好三人眾作戰。作戰時,久秀曾縱火燒毀三好三人眾的據點奈良東大寺的大佛殿,也因此久秀失去人心。兩方戰事的結果,久秀一方因內部不穩(大和土豪筒井順慶等人的反叛)而兵敗,退守大和。久秀兵敗之後,聽聞織田信長將率軍進京,於是便派人與信長暗通,期約夾擊三好三人眾。
1568年9月,織田信長擁義昭進京,先擊敗與三好三人眾聯盟的六角氏。三好三人眾見六角氏兵敗,自知不敵,放棄京都退往攝津,信長遂入京都。而在此時,將軍義榮也病死,義昭就順理成章的成為第十五代、也是末代的室町幕府將軍。
雖然久秀有殺義輝的逆弒之罪,但信長因久秀曾通款於己,並不處份,反而仍將大和給予久秀,並讓久秀與其到居城岐阜,當1569年(元祿十二年),三好黨人圍將軍義昭於京都時,信長率十餘騎,冒雪日夜兼程趕回京都,其中就有久秀在內,可見信長對久秀的信任。信長勢力的西來,雖沒有衝擊到久秀的固有利益,且信長亦優待久秀,但世故的久秀仍不安份,他在1572年(元龜三年),久秀和三好義繼與田山氏私下爆發戰爭,信長派軍攻久秀與義繼,久秀自知不敵,在同年冬獻多聞城再降信長。
投降信長的久秀,仍保守著他的信貴山城。到了1577年(天正五年),織田信長屢用兵於大阪的石山本願寺,本願寺的一向宗徒們頑強的抵抗,又加上毛利氏的水軍在木曾川口擊敗了織田水軍,運進了糧食,破了信長圍困本願寺之計。信長與本願寺、毛利間的爭鬥,看在梟雄松永久秀眼裡,似乎又是另一次機會。毛利方面也希望久秀能在大和方面牽制信長,屢向久秀言及越後的上杉謙信舉兵攻信長,若久秀能起兵,就與毛利、本願寺在西,而上杉在東,兩方夾擊,必能滅信長,於是,久秀遂在8月,趁信長大軍均在大阪時起兵叛變。
久秀的叛變,除了受毛利的慫恿外,史書上也曾言及在1573年(元龜四年)時,德川家康曾經謁見信長,見信長側有一老人,家康問信長老人為誰,信長笑說:「此人是松永彈正(久秀官拜從四位彈正忠),他幹了三件別人做不到的事,一是殺了公方(將軍義輝),二是叛了三好氏,三是燒了大佛。」久秀聽了之後,匍匐於地,臉紅汗流不語。史家認為信長的諷刺是久秀背叛遠因。另外,久秀有一名茶器名「平蜘蛛」,信長向久秀索討,久秀不與,信長大為不悅,這亦是人言久秀二度起兵叛信長的原因之一。
信長聞久秀叛變,遣嫡子信忠率細川藤孝、明智光秀、筒井順慶等攻擊久秀。織田軍先攻破久秀的屬城片岡城,再合圍信貴山城,久秀父子嬰城固守,遣使約本願寺夾攻織田,使者卻被織田軍所獲。信忠就用二百軍士偽裝為本願寺的援軍,守軍不疑有他,開城迎入,織田軍就大舉攻入城中,久秀逃往天守閣,抱著「平蜘蛛」,點火自殺,年六十八。久秀之子久通與永種被押到京都斬首。
在政治上,久秀雖叛服無常,對於文化,久秀是非常的喜愛。久秀善於茶道,擁有名茶具「平蜘蛛」,且久秀也善連歌,可稱之為文化人。之後久秀之孫貞德,也是當時有名的連歌師。
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