崇禎四年(1631)三月，李自成率義軍南進白水縣的馬家渡。蒲城縣武舉王文昌率丁壯截擊，被義軍殺傷大半，王被活捉梟首示眾，義軍乘勢南進。後與張獻忠攻打山西寧鄉、稷山、聞喜、河津等地。五年(1632)，李自成率起義軍攻破河津後西渡黃河。韓城知縣左懋弟沿河布兵固守，義軍受阻折回，只有六百餘人進入韓城西北部山區。左懋弟領兵圍剿，義軍失利，便東渡黃河進入山西境內。六年(1633)冬，義軍一千餘人再次由山西踏冰西渡黃河，進人韓城縣任家嶺一帶，與韓城守將李英激戰後失利，退人山西。七年(1634)二月，義軍三千餘人西渡黃河進入陝西，再次在韓城、宜川西部山區與左懋弟、李英作戰，失利後退至澄城縣境內。七月，李自成、張獻忠兩支起義隊伍聯合，相繼攻克澄城、合陽後，轉戰於鄰州、甘肅平涼，繼而率軍逼近潼關。其時，另一支農民起義軍“混世王”部進逼西安。明兵部尚書洪承疇率兵馬趕至潼關把守，並令部將張全昌、曹變蛟抄小路領兵駐防渭南。
崇禎八年(1635)正月，李自成、張獻忠、左金王、改世王、順天王等十三個起義軍首領聚會於滎陽，共商迎擊官軍大計。決議分兵定向，四路攻戰的方案：一路攻四川、湖廣，一路攻陝西，一路扼河上，一路擋東方。李自成領兵先由終南山人陝，與洪承疇副總兵劉成功、艾萬年等轉戰於富平、涇陽、三原、武功、扶風和寧州等地，殺死艾萬年等官軍將領，並與洪承疇大戰於渭南、臨潼。失利後，李自成東出河南朱陽關，與張獻忠部會合。七月，義軍數千騎攻打韓城芝川鎮，與守將李英部下劉晉爵、張繼載等血戰三日，攻城未克而退走。七月十六日，義軍渠帥“八大王”率軍由澄城趕至合陽，環城圍攻十七晝夜。合陽知縣范志懋與韓合營守備李國政懸賞重金招募壯士守城。該縣永寧村生員仵從龍星夜馳書潼關請兵，官軍到，義軍撤。十月，李自成部將“過天星”率兵一千攻打潼關，適逢四川張黑子客軍趕到，義軍與之交戰後退人南山。十一月，起義軍多路人馬在河南閿鄉、陝州、雒陽與官軍左良玉、祝寬部作戰，李自成退至偃師、鞏縣一帶。
崇禎九年(1636)春，李自成起義軍由河南再次人陝，駐兵涇陽、三原一帶。洪承疇在韓城、華州、渭南、臨潼、鄶州等地設防狙擊。義軍再次攻打澄城縣城，即將攻克時，官軍曹變蛟率軍襲擊，義軍撤退。是年秋，義軍將領“混天星”駐軍蒲城，曹變蛟領兵追殺，“混天星”撤走，西退平涼。時值孫傳庭出任陝西巡撫，銳意剿殺義軍，闖王高迎祥在周至俘後被害，眾部下推舉李自成為“闖王”，繼續率領義軍與官軍周旋。十一月二十八日，義軍將領“滿天星”率數萬人馬進入韓城。十二月二日圍攻韓城縣城，激戰三日，攻城不克，進人山西。
崇禎十一年(1638)十月，義軍在潼關南塬被洪承疇、孫傳庭圍困，傷亡甚多，李自成與部將劉宗敏、田風秀等十八騎突圍，移至商洛山中。十二年(1639)夏，義軍在河南因饑民加入數萬，聲勢日壯。十二月，李自成率萬餘騎出潼關太峪，圖謀潼關。明總兵張全昌妄圖招撫，陳兵各峪道40餘天，兵憲向鼎力諫張全昌進城，堅壁固守。義軍察其防守嚴密，遂從西峪口入山。十三年(1640)，義軍轉戰於四川、湖北、河南等地，發展成為組織嚴密、紀律嚴明的隊伍，所到之處，民心歸順。
崇禎十六年(1643)春，李自成採納從事顧君恩“先取關中，建立基業，資其兵力，攻取山西，後向京師，進戰退守，萬全無失”的建議，揮師關中。十月，明兵部尚書、陝西都督孫傳庭妄圖東征，剿滅義軍，但在河南汝州(今河南省臨汝)一戰，被李自成打敗，官軍死者四萬餘人，損失輜重兵器數十萬。孫率兵先過黃河北去，繼而兵退潼關。孫傳庭令總兵白廣恩紮營潼關通洛川，高傑紮營潼關南門外西山(塬)頭死守，並以牛成虎、盧光祖二部將為前鋒，由靈寶入商洛；以部將陳永福守新灘；以部將秦翼明出商、洛為犄角之勢。李自成率數十萬大軍自陶家莊經官坡而下，勢如破竹，直逼潼關城下。義軍利用在河南閿鄉繳獲的孫傳庭“帥”字大旗，偽裝官軍，詐開潼關大門，一擁而進。官軍頓時大亂，慌忙棄城西逃渭南。
義軍乘勝西進追擊，部將“一隻虎”李過斬明將喬元柱，輕取華陰。李自成率軍進逼渭南。孫傳庭以為義軍會由西而人，布重兵把守西門，但義軍避實就虛，繞攻東門。舉人王命浩開門迎接，義軍蜂擁而入，與官軍展開巷戰，斬首孫傳庭，俘獲白廣恩。官軍將領左光先見大勢已去，向義軍投降。渭南知縣楊喧和辭官回家的禮部尚書南企仲、禮部主事南居業頑抗被殺，工部尚書南居益、選貢授鄖陽府推官鄭君愛拒降自殺。接著，李過攻克臨潼，李自成遂令進攻西安。官軍守將王根子開東門投降，布政使陸之棋亦降，巡撫馮師孔以下死者十餘人，西安城破。此後，李自成令田斌據守西安，親率大軍進攻三邊。先後攻破延安府、米脂、清澗、榆林等城，殺死官軍守將無數，後移師進攻蘭州、西寧等地。是年冬，起義軍進入蒲城、白水、合陽、同州。蒲城縣令朱一統不肯投降，投井自殺。白水知縣朱回梵、訓導魏歲、典吏劉進等官吏均被殺。合陽知縣晉承采棄官而逃。李自成攻占同州時，曾下令將各地所有牌坊一律拆除，但進駐城內馬家巷後，對為官清廉，能體察民情的馬自強卻令其保留祠堂、牌坊和匾額。至此，陝西境內州、縣悉歸義軍占領。
崇禎十七年(1644)正月，李自成以西安為西京，建立“大順”新政權，並改元“永昌”，建立了一套完整的中央與地方組織。同時，號令百萬起義軍“有一馬傀(ch6n)行列者斬之，馬騰人田苗者斬之”，軍紀嚴明，無犯百姓。二月，李自成督領百萬大軍由龍門過黃河，破汾州，徇河曲、靜樂，一舉攻取太原，揮戈北京。一路過關斬將，於三月十六日合圍北京，十八日攻下外城，十九日凌晨殺開內城缺口，攻進皇城。崇禎皇帝朱由檢走投無路，在煤山(今北京景山)壽皇亭上吊自殺。統治長達270年的明王朝在農民起義的烈火中滅亡。
